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TI-NDMM中，四药联合 vs 三药联合：含CD38单抗的四药联合方案的生存优势与临床应用前景荟萃分析

2025年12月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种生物学复杂的血液系统恶性肿瘤，对于占患者群体相当比例的不适合移植新诊断患者（TI-NDMM）而言，一线治疗方案的选择直接关系到疾病控制效果、治疗毒性耐受及长期生存预后。传统治疗以双药或三药联合为主，虽能缓解病情，但长期生存获益有限。近年来，CD38单抗的问世重塑了治疗格局，这类药物与传统方案联合使用时，已显示出更深的治疗缓解和更长的疾病控制时间。然而，针对含CD38单抗的四药联合方案与传统三药方案在总生存期（OS）方面的直接比较证据仍较为缺乏，这一证据缺口成为优化临床决策的关键障碍。

近日，发表于Blood Cancer Journal杂志的一项网络荟萃分析与重建个体患者数据荟萃分析（RIPDMA）表明，以抗CD38单抗为基础的四药联合方案（D-VRd、I-VRd），在TI-NDMM一线治疗中展现出显著生存优势，不仅大幅延长无进展生存期（PFS），更显著提升总生存期（OS），为这一难治性疾病群体提供了治疗新希望。

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TI-NDMM的常用治疗方案以蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiD）、烷化剂和糖皮质激素的双药或三药组合为核心。随着CD38单抗的获批，治疗方案逐渐向免疫联合方向演进。达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗作为代表性药物，通过多种机制杀伤恶性浆细胞，与传统方案联合后已在多项临床试验中显示出显著的疗效提升。

尽管已有研究证实四药联合方案（如D-VRd：达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺、地塞米松；I-VRd：艾沙妥昔单抗、硼替佐米、来那度胺、地塞米松）在PFS和客观缓解率（ORR）上优于传统方案，但不同方案间的直接比较数据匮乏，尤其是OS这一核心终点的获益差异尚未明确。此外，现有研究样本量有限，单一临床试验难以提供足够的统计效能来验证生存优势。因此，通过荟萃分析整合现有随机对照试验（RCT）数据，成为解答这一临床关键问题的必要途径。

研究纳入的2038例TI-NDMM患者中，加权中位年龄为70.3岁，男性占55.1%，13.3%的患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分＞1，26%为国际分期系统（ISS）Ⅲ期疾病，19.1%具有高危细胞遗传学特征。治疗方案包括两种四药方案（D-VRd，n=197；I-VRd，n=265）、两种三药方案（D-Rd：达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松，n=368；VRd：硼替佐米、来那度胺、地塞米松，n=614）及一种双药方案（Rd：来那度胺、地塞米松，n=598）。各研究的中位随访时间为58.7~89.3个月，确保了生存结局数据的成熟度。

表1. 纳入荟萃分析的每项研究的基线特征

图片2.png 网络荟萃分析显示，在PFS方面，四药方案表现出显著优势。D-VRd的疗效最佳（HR=0.42，95%CI：0.29-0.63），其次为I-VRd（HR=0.45，95%CI：0.31-0.65），均显著优于三药方案D-Rd（HR=0.55，95%CI：0.45-0.67）、VRd（HR=0.74，95%CI：0.60-0.92）和双药方案Rd（HR=1.00）。
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图1. PFS：网络荟萃分析治疗效果估计的森林图

RIPDMA分析进一步证实，60个月时各方案的PFS率分别为：D-VRd 66.4%、I-VRd 63.2%、D-Rd 51.9%、VRd 42.6%、Rd 28.6%。直接比较显示，D-VRd与I-VRd相较于D-Rd的疾病进展或死亡风险分别降低35%（HR=0.65，95%CI：0.48-0.87，P=0.003）和 32%（HR=0.68，95% CI：0.52-0.89，P=0.004）；相较于VRd的风险分别降低49%（HR=0.51，95% CI：0.39-0.67，P<0.0001）和 47%（HR=0.53，95%CI：0.41-0.67，P<0.0001）。此外，三药方案D-Rd也显示出优于VRd的PFS获益（HR=0.77，95%CI：0.64-0.93，P=0.007）。
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图2. PFS：基于重建的个体患者数据的汇总Kaplan-Meier生存曲线

在OS这一核心终点上，四药方案同样展现出显著优势。60个月时，D-VRd的OS率为72.8%，I-VRd为72.2%，而三药方案D-Rd和VRd分别为67.1%和67.0%，双药方案Rd仅为54.8%。中位OS方面，D-VRd和I-VRd组均未达到，D-Rd组为90.3个月，VRd组为89.4个月，Rd 组为66.6个月。
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图3. OS：基于重建的个体患者数据的汇总Kaplan-Meier生存曲线

网络荟萃分析中，I-VRd的OS获益最为突出（HR=0.55，95%CI：0.36-0.85），其次为D-VRd（HR=0.60，95%CI：0.38-0.95），均显著优于Rd方案。当将四药方案（D-VRd+I-VRd）与三药方案（D-Rd+VRd）进行合并分析时，四药方案使死亡风险降低22%（HR=0.78，95% CI：0.63-0.96，P=0.02），60个月OS率亦有所提高（72.5% vs 67.1%）。
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图4. OS：网络荟萃分析治疗效果估计的森林图

值得注意的是，在排除年轻患者和延迟移植患者的限制性分析中，D-VRd和I-VRd相较于VRd的OS优势更为显著（HR分别为0.60和0.67，均P<0.01），进一步验证了四药方案在TI-NDMM人群中的疗效稳定性。敏感性分析和bootstrap分析显示，无论是否排除任一单项研究，四药方案的OS获益均保持一致，证实结果具有高度稳健性。

在≥完全缓解（≥CR）率方面，D-VRd表现最佳（OR=6.33，95%CI：3.28-12.25），其次为I-VRd（OR=3.84，95%CI：1.98-7.46），显著高于D-Rd（OR=2.43）、VRd（OR=2.32）和Rd（OR=1.00）。
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图5. ≥CR：网络荟萃分析治疗效果估计的森林图

基于P评分的治疗方案综合排序显示，在≥CR、PFS和OS三个关键结局中，四药方案均占据前两位：D-VRd在≥CR（0.9876）和 PFS（0.8668）中排名第一，I-VRd在OS中排名第一（0.8328）；三药方案中，D-Rd的综合疗效始终优于VRd；Rd方案在所有结局中均排名最后。这一排序结果为临床方案选择提供了清晰的优先级参考。

表2. ≥CR、PFS和OS的治疗分级

图片8.png 该研究通过整合4项高质量RCT的2038例患者数据，首次全面证实了以CD38单抗为基础的四药联合方案在TI-NDMM一线治疗中的显著生存优势。研究结果表明，无论是PFS还是OS，四药方案均显著优于传统三药和双药方案，且安全性良好，为体能状态良好或中危的TI-NDMM患者提供了更优的治疗选择。

总体而言，这项里程碑式的荟萃分析为TI-NDMM的治疗带来了突破性进展，含CD38单抗的四药联合方案的推广应用有望显著改善这一患者群体的生存预后，标志着MM治疗正式进入“四药联合免疫化疗”的新时代。

参考文献

Souto Filho J T D, Cantadori L O, Crusoe E Q, et al. Survival impact of anti-CD38-based quadruplet regimens in transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma: a network meta-analysis and reconstructed individual patient data meta-analysis[J]. Blood Cancer Journal, 2025, 15(1): 212.

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda