近日，全球多中心Ⅲ期研究INTRIGUE的中国二线桥接研究最终分析结果发表于Cancer杂志[1]。经过约3年的随访后，瑞派替尼二线治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）相较于舒尼替尼，在中国患者中展现出具有临床意义的总生存期（OS）获益，且瑞派替尼前线使用并未影响后续治疗的疗效。为助力临床深入理解这一里程碑式成果，【肿瘤资讯】特邀该文章的第一作者之一、中山大学肿瘤防治中心邱海波教授，带来深度解读与实践启示。
中山大学肿瘤防治中心胃外科主诊教授，医学博士、博士生导师
曾作为联合培养博士生留学于哈佛医学院
擅长胃肠肿瘤外科治疗，尤其是腹腔镜、机器人微创手术
主持国家自然基金、广东省自然科学基金等科研项目，以第一/通讯作者在STTT, Cancer Commun(3), Cancer Res, JECCR 等杂志发表了SCI论文40余篇
在ASCO 2024年会、ESMO 2024年会做口头汇报
广东省抗癌协会胃肠间质瘤专委会主任委员
CSCO青年委员会专家委员会常委
CSCO翻译小组副组长并担任CSCO年会、BOA大会同声传译
《癌症》、《JCO》中文版等杂志编委
荣获CSCO 35 under 35全国最具潜力肿瘤医生奖
获羊城好医生、岭南好医生和广州实力中青年医生称号
INTRIGUE试验的中国桥接研究（NCT04633122）是一项随机、阳性对照、开放标签的多中心II期研究，共纳入108例伊马替尼耐药或不耐受的GIST成人患者，按 1∶1 随机分配至瑞派替尼组与舒尼替尼组，主要研究终点为IRR评估的无进展生存期（PFS），OS为关键的次要研究终点。在增加2年的随访后（数据截止至2024年12月30日），研究数据有所更新。
瑞派替尼组OS获益优于舒尼替尼，KIT 11突变人群中获益更显著
在全治疗人群（AP ITT）中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的中位OS分别为43.3个月和29.9个月（HR=0.68；95% CI，0.411~1.126; 名义P = 0.134），在KIT 11突变意向治疗人群（Ex11 ITT）中，瑞派替尼组的中位OS 达到 43.3个月，而舒尼替尼组仅为28.6个月（HR=0.552；95% CI，0.291~1.047；名义P=0.069）。
两组三线治疗接受率相近且三线治疗中位PFS无显著差异
瑞派替尼组77.8%（舒尼替尼为主要方案，81.0%），舒尼替尼组75.9%（瑞戈非尼为主要方案，58.5%）。AP ITT及Ex11 ITT人群中，两组三线治疗中位PFS均无显著差异（AP ITT：6.8个月 vs 5.6个月，HR=0.81；95%CI：0.50~1.30；Ex11 ITT：6.4个月 vs 6.8个月，HR=1.01；95%CI：0.55~1.84）。
近30%患者无法完全接受四种标准治疗
研究共62例患者死亡，舒尼替尼组35例死亡，其中17例（KIT 11：12例、KIT 9：4例、其他1例）发生在四线前；瑞派替尼组27例死亡，其中14例（KIT 11：8例、KIT 9：1例、其他5例）发生在四线前。
专家点评
中国患者生存曲线“拉开差距”：瑞派替尼优于舒尼替尼，KIT 11突变人群获益更突出
本次长期随访的结果显示，与舒尼替尼相比，瑞派替尼治疗伊马替尼耐药且KIT 11原发突变的GIST临床疗效更佳，中位OS数值上延长近15个月。这一优势可能是由于不同KIT原发突变GIST的耐药机制存在差异：KIT 11原发突变耐药机制以继发突变为主，KIT 9原发突变耐药后继发突变发生率相对较低，其耐药机制主要与非KIT依赖的KIT磷酸化或者其他信号通路的激活有关。而瑞派替尼以其独特的双重作用机制可广泛抑制KIT各种复杂突变，理论上对主要由继发突变导致伊马替尼耐药的KIT Ex11突变型GIST更有优势[2]。
此外，与全球人群[3]相比，中国人群疗效更优，特别是在Ex 11 ITT人群中，并且在后线的治疗中也观察到一致的情况[4,5]。推测可能与中国人群相对较小的体表面积相关，在固定剂量（150 mg qd）下，较小的体表面积或使瑞派替尼在体内达到更高的血药浓度，从而增强疗效[6]。这一特点提示，瑞派替尼可能更适配中国人群的生理特征，为临床治疗提供重要参考。
本研究结果与现有证据均有望推动GIST治疗理念的升级——从单纯遵循按固定“线数”的序贯方案，逐步迈向以基因突变特征为核心的精准用药新范式。早在2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[7]已将瑞派替尼用于KIT 11突变GIST患者的二线治疗列为I级推荐，此次长期随访数据进一步巩固了其地位。
瑞派替尼前线“布局不掣后翼”：二线使用不影响后续TKI治疗效果
该研究结果提示：瑞派替尼的疗效与治疗线数相关，前线使用疗效更优，而舒尼替尼的疗效不受治疗线数影响。差异源于两方面：其一，药物作用机制不同。高选择性KIT抑制剂（如瑞派替尼、伊马替尼）可精准靶向KIT/PDGFRA突变激酶，直接地阻断肿瘤增殖信号传递，因此在前线治疗中可能会发挥更好的疗效。而多靶点TKI（如舒尼替尼、瑞戈非尼）更侧重 “广谱抑制”，主要通过抗血管生成发挥作用，抑制肿瘤血管新生，以 “饿死肿瘤” 为核心逻辑 ——不强依赖肿瘤的初始突变情况，因此疗效与治疗线数无明显关联[8-13]。其二，耐药机制的差异。高选择性KIT抑制剂的耐药机制主要仍依赖于KIT信号通路产生，而多靶点TKI的耐药机制更为复杂，不仅可诱导多样化KIT继发突变，还可能会导致肿瘤微环境复杂化[13-18]。因此，前线使用多靶点TKI后，其复杂的耐药机制和对肿瘤微环境的改变，可能会削弱后续高选择性KIT抑制剂的疗效。
优化全程管理策略：规律复查，及时换药，好药先用
研究结果显示，约30%的患者无机会接受四种标准治疗，这意味着近三分之一的患者可能没有机会从全部四种标准TKI治疗中获益。且随着治疗线数的增加，耐药机制会变得越来越复杂，不良反应会不断累积，患者的临床状态也可能恶化，这些因素都会影响患者对TKI的个体反应。因此，治疗转换的时机是GIST管理中的关键考量因素。提示晚期GIST治疗应注重“规律复查，及时换药，好药先用”的全程管理策略。
总体而言，本研究是首个对比瑞派替尼与舒尼替尼二线治疗中国晚期GIST患者的长期生存结局的研究，证实了瑞派替尼作为二线治疗在晚期GIST患者中的长期获益，尤其在KIT 11突变人群中展现出显著的OS优势，且不影响后续治疗有效性。这一结果进一步证实了瑞派替尼是晚期GIST二线治疗的有效治疗方案，为临床提供更多的选择。
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