时光流转，2025年的日历即将翻过最后一页。从今夏开始，“施大夫的笔记本”正式启程，以更规律的步伐记录所见所思——既是自我学习的过程，也是与同行共享的思考之旅。过去这半年，我们从临床试验设计的背后剖析到患者人文关怀的细微之处；既讨论过ADC药物的繁荣与隐忧，也探讨过医保、商保与药企之间的复杂博弈。“施大夫的笔记本”并不满足于定位资讯的“搬运工”，更希望成为一个“思考的沙龙”——在这里，我们不仅追踪新药获批给患者带来希望的喜讯，更探究数据背后的逻辑。
作为一名肿瘤内科医生，肺癌是我关注的主战场之一。2025年小细胞肺癌（SCLC）因 Tarlatamab 双抗与芦比替定前移而迎来新生；非小细胞肺癌（NSCLC）在EGFR耐药、围手术期免疫、HER2 和 ROS1 TKI精准治疗以及脑转移关注上都有进展，疗效、毒性与生活质量的平衡成了新的命题。更令人振奋的是，中国创新药在越发走向世界舞台——从依沃西单抗的“头对头”挑战到众多国产 ADC 的出海浪潮，我们正从追随者转变为规则的制定者与故事的书写者。《2025年肺癌内科治疗进展回顾》正是为记录这些关键时刻，为纷繁的信息洪流留下一个清晰的锚点。凡是过往，皆为序章。祝大家新年快乐，2026 年，我们继续并肩前行。
--施大夫·2025年岁末
301医院肿瘤内科
副主任医师，副教授，研究生导师
国家药监局药品评价中心评审专家
国家医学考试中心审题组专家
第一负责人承担国自然面上、北自然、军科委重点分项等科研基金5项
在国内外学术期刊共发表SCI论文30余篇
一、SCLC剧场年度盛典
1、年度主角：塔拉妥单抗（tarlatamab）
在 2025 年 SCLC 剧场上，年度主角无疑属于塔拉妥单抗。全球Ⅲ期 DeLLphi‑304 研究在 ASCO 公布后，确立了其在广泛期 SCLC 二线治疗中的新标准地位：与传统化疗相比，中位总生存期从 8.3 个月延长至 13.6 个月，死亡风险降低约 40%（HR=0.60）。Tarlatamab 所诱导的细胞因子释放综合征（CRS）总体可控，在分级与干预策略上部分借鉴了 CAR‑T 等 T 细胞疗法的管理思路，需基于 ASTCT 分级并采用解热、糖皮质激素及必要时 IL‑6 抑制剂等阶梯化处理，严重程度虽然显著低于典型 CAR‑T 相关 CRS。但对以实体瘤为主战场的肺癌专科医生而言，仍相对陌生，AE 来得更快。Tarlatamab 在国内推广时大概率需要重走 2018 年 PD‑1 上市初期针对 irAE 的那一轮系统宣教与培训，为规范化管理预留实践“爬坡期”，以在放大生存获益的同时，把 CRS风险压在可接受区间。
这场高光时候背后是安进在 DLL3 靶向 BiTE 赛道上深耕十余年的结果：自 2010 年代中前期就布局平台，2017 年以开发代号 AMG757 启动首个人体研究，2024 年凭借II期数据获得加速批准，2025 年在Ⅲ期证据成熟后完成正式全面批准，实现了从“突破性疗法”到“写入标准路径常规方案”的关键跃迁。颇具戏剧性的是，SCLC 领域对 DLL3 这块“蛋糕”垂涎已久却曾折戟于 Rova‑T：2016 年 AbbVie 以最高近百亿美元收购 Stemcentrx，豪赌 DLL3‑ADC Rovalpituzumab tesirine，一方面看中 DLL3 在 SCLC 超过80%的高表达，另一方面踩上 ADC 被视为“下一代化疗”的风口；但以 PBD 为代表的这一代 DLL3‑ADC 治疗窗极窄，高毒性 DNA交联载荷带来显著血液学毒性、胸腔积液和全身水肿等问题，在TAHOE、MERU等关键Ⅲ期中不仅未优于拓扑替康，部分人群甚至OS更差，最终 2019 年项目被全面叫停，成为“载荷与剂量失衡”的经典反面教材。多年之后，同一靶点在不同技术路径下迎来翻盘：Tarlatamab 抛弃高毒载荷 ADC，改走 DLL3‑靶向BiTE，通过 T 细胞介导杀伤在 SCLC 中交出作品，DLL3 这个曾被拖入低谷的靶点终于迎来属于自己的时代，而站在聚光灯中央“领奖”的，是独立完成从分子设计到临床布局整个链条的安进。
2、最幸运奖：芦比替定（Lurbinectedin）
如果说 Tarlatamab 演绎的是一出“十年磨一剑、后来居上”的励志正剧，那么芦比替定则更像是在“命运缝隙里踩准节奏”的幸运棋子。广泛期 SCLC 的二线本就缺乏令人信服的统一标准：美国偏向芦比替定，欧洲沿用拓扑替康，日本则青睐氨柔比星，我们的伊立替康和白紫，各地更多是在一片“将就着用”的后线格局中各自为政。偏偏就在 Tarlatamab 凭借 DeLLphi‑304 毫无悬念地锁定“二线王座”的当口，原本安身于二线单药位置的芦比替定，借着 IMforte 将自己前移了“半步”——从复发场景挪到一线后的维持窗口，这个时间点，运气爆棚，巧妙避开了二线被 KO，也为自己在治疗路径上保住了一块新的、甚至更具策略价值的落点。
正是在这样的时间与格局下，IMforte 的阳性显得尤为关键。2025 年 ASCO 公布的这项全球Ⅲ期研究，在一线含铂联合阿替利珠单抗诱导治疗后，首次证实“芦比替定 + 阿替利珠单抗” 维持能够同时改善 PFS 和 OS ，风险比分别约 0.54 和 0.73，中位 OS 被推高至 13.2 个月；但 3-4 级骨髓抑制的毒性底色依然不轻，需要在中国患者真实人群中运行。
3、年度“冰火两重天”暨 2026 最受期待奖：B7‑H3 ADC（Ifinatamab deruxtecan）
2025 年，第一三共/默沙东联手打造的 Ifinatamab Deruxtecan（I‑DXd）在 SCLC 领域上演了一出“冰火两重天”。上半年，它依托 B7‑H3 在 SCLC 中的高表达和 DXd 平台强效拓扑 I 载荷，在早期研究中读出逾 50% 的客观缓解率和接近 12 个月的中位总生存，不仅拿下 FDA 突破性疗法认定，也被视为最有机会凭借“颅内活性 + 无 CRS 风险”对标乃至部分改写 Tarlatamab 二线地位的“新人王”。到了年末，全球Ⅲ期 IDeate‑Lung02 研究却因多例致死性间质性肺病（ILD）在企业先行自愿停招后，又被监管机构施加部分临床搁置，新患者入组全面按下暂停键。尽管官方始终使用“pause”等措辞，为在优化剂量和监测方案后重启试验保留空间，但 I‑DXd 已从高歌猛进转入悬疑阶段：它究竟会被写成“高开低走”的遗憾，还是在 2026 年完成风险重估后强势回归，成为后免疫时代 SCLC 格局的关键变量，已成为当前最受关注的未解之谜之一。
与 I‑DXd 被迫“按暂停键”形成鲜明对比的是，中国本土 B7‑H3 ADC 管线正凭借刻意“去 DXd 化”的差异化策略加速推进。以永联生物 YL201、恒瑞/豪森 HS‑20093 以及明惠/齐鲁 MHB088C 为代表，一批国产 B7‑H3 ADC 大多有意绕开第一三共围绕 DXd 平台构建的多层次专利组合及其背后逐渐暴露的 ILD 风险，转而使用自研的拓扑 I 抑制剂或 SuperTopoi 等新型载荷，配合本土可切割连接子平台，在疗效与安全性之间重新寻找更宽的治疗窗：早期临床数据显示，部分品种在 ES‑SCLC 等实体瘤中已读出颇具竞争力的缓解率。I-DXd 的暂时离场，犹如马拉松领跑者在冲刺前夕意外折返，令原本清晰的“单核”追随赛瞬间演变为“群雄”的乱战。失去这一标杆后，B7-H3 赛道不再有唯一的背影，国产 ADC 迎来了展示自有技术路径与安全性优势的黄金窗口。这不仅让 2026 年的 B7-H3 竞逐充满了“后半程冲刺”的硝烟味，更赋予了本土药企在弯道处实现从“跟跑”到“突围”的宏大想象空间。
4、中国贡献奖
2025 年 SCLC 领域理应评一个“中国贡献奖”，中国从业者不再只是买药、引进和参加多中心试验的配角，而是实实在在站到了舞台中央。过去十余年，在集采、医保谈判和支付压力的倒逼下，中国医药从“仿制 + 跟随”的粗放扩张，转向以 PD-1 单抗、双抗、ADC、细胞治疗为代表的密集创新，从最初的 me‑too/fast‑follow 快速进化到敢于围绕 DLL3、B7‑H3 等前沿靶点布局 first‑/best‑in‑class 管线，小细胞肺癌这块“最难啃的骨头”正成为创新集中落地的试验场。
在SCLC 赛道上，这份“贡献”已经具备了清晰的技术与 BD 轮廓：一方面，DLL3 路线多路径并进，既有尝试以更温和的拓扑 I 或新型载荷、精细剂量策略重塑“可控 DLL3‑ADC”，也有 DLL3×CD3 乃至多特异 T 细胞接合剂直接对标 tarlatamab，其中恒瑞的 DLL3‑Topo‑I ADC SHR‑4849 以逾 10 亿美元总对价授权 IDEAYA 在大中华区外全球开发，显示出国产 DLL3‑ADC 的全球议价能力； 另一方面，B7‑H3 赛道趁 I‑DXd 暂退之机，通过“去 DXd 化”的载荷和连接子创新，在疗效与 ILD 安全之间刻意划出差异化曲线，翰森的 HS‑20093 以 1.85 亿美元首付款、最高 15.25 亿美元里程碑授权 GSK，明慧的 MHB088C 以约 13.45 亿元人民币授予齐鲁大中华区权益并自持海外开发权，典型呈现出“内外双向布局”的 BD 模式。 DLL3/B7‑H3 管线在早期研究中读出的可观 ORR、DCR，叠加这一轮高额对外授权，意味着中国已经不只是“补齐国内空白”，而是真正在参与改写 SCLC 治疗格局——这，正是 2025 年“小细胞肺癌中国贡献奖”最有说服力的注脚。
SCLC总结：
长期以来，广泛 SCLC 系统治疗始终围绕三大发目标：一线如何优化（免疫联合已基本定型）、二线能否真正立起一个公认标准、以及靶向和 ADC 能不能走出“概念股”阶段。正因为 SCLC 高度基因不稳定、缺乏可成药驱动突变，后免疫时代的创新重心才自然转向 DLL3、B7‑H3 等“肿瘤相关抗原 + 免疫效应”路径，尤其是 T 细胞接合剂和 ADC 这类“靶向递送免疫/毒素”的复合策略。2025 年的意义在于，这三条线终于在同一年实质性向前推进：Tarlatamab 用 DeLLphi‑304 把二线中位 OS 从约 8 个月硬推到 13.6 个月，把 DLL3‑T 细胞接合剂从“突破性新药”正式抬进全球标准路径；芦比替定借 IMforte 把自己从“二线单药”前移至一线后维持，交出 PFS 和 OS 双阳性，改写了一线维持 30 余年几乎全是阴性的历史；而 Ifinatamab deruxtecan 则在冲刺途中因致死性 ILD 被紧急按下暂停键，提醒所有人：在后免疫时代追逐高 ORR 和深缓解的同时，ADC 的安全边界同样是必须被严肃回答的“硬指标”。
在这场全球竞速的棋局中，中国的角色也完成了从“试验招募大户”到“剧情推手”的身份切换：DLL3 方向上，本土 DLL3‑ADC 与 DLL3 T 细胞接合剂不再局限于补齐国内空白，而是通过更温和载荷、更精细剂量策略和对标 tarlatamab 的分子设计，试图参与定义下一代标准；B7‑H3 赛道上，借 I‑DXd 暂退之机，以“去 DXd 化”的载荷和连接子创新叠加高额对外授权，把中国方案嵌入到了全球 B7‑H3 版图的中心位置。站在 2025 年这个时间点回望，广泛期 SCLC管线已从早年的“集中冲刺”进入到真正的“价值兑现”阶段：标准在重塑，边界在被重新划定，而中国创新已不再只是旁观者，而是实实在在参与重写这部病种发展史的重要一笔。
二、NSCLC剧院年度盛典
1、最佳双打组合：FLAURA2 & MARIPOSA
2025 年，EGFR 一线治疗正式告别“单药时代”。FLAURA2 与 MARIPOSA 两项重磅研究齐头并进，共同将中位总生存期（mOS）推向近4年的历史巅峰。尽管两方案路径迥异，但其KM曲线表现出的高度一致性，预示着一线治疗的生存获益已触及现有模式的“天花板”。由此，临床决策的重心发生战略性偏移：在疗效等效的背景下，抗癌策略的博弈已从单纯的“生存获益最大化”，转向基于毒性谱差异（如化疗的血液学毒性与双靶的皮疹及血栓风险）的个体化权重考量。全球及中国 EGFR 一线治疗正由“奥希替尼单药”的默认选项，演进为“以联合治疗为主、按耐受性精准施策”的新常态。
FLAURA2：
在EGFR突变一线治疗的长跑中，2025 年的 FLAURA2 以 47.5 个月的中位 OS 和 0.77 的风险比，终于让奥希替尼与化疗“联姻”，终结了TKI坚守近二十年的“单药时代”。回望这条路径：从 2003 年吉非替尼刚登场的青涩探索，到 2009 年 IPASS 确立“靶向优于化疗”的单药信仰，EGFR‑TKI 长期以孤军作战为主旋律；期间，无论是故人的 JMIT、还是日本 NEJ009 等联合探索，都在 OS、PFS2 以及潜在药效拮抗的争议中举步维艰，“TKI不宜与化疗同台”的观念一度根深蒂固。直至 2025 年，FLAURA2 以硬核 OS 终点给出了具有说服力的肯定答案，将“奥希替尼 + 化疗”推上了一线标准的台前。
更具冲击的是，FLAURA2 重写了对脑转移控制的传统认知。以往化疗因血脑屏障所限，被视为“进脑差”的典型，脑部防线似乎只能依赖高渗透、高暴露的第三代 TKI 来维系；而在 FLAURA2 中，基线合并脑转移的患者在联合组获得了约 11 个月的 OS 净获益（40.9 vs 29.7 个月），远超预期。这里化疗的价值并非来自突然“突破血脑屏障”，而是通过加深全身肿瘤清除、减少耐药克隆向中枢播散，从源头削弱了“脑内种子库”。这种“更深的全身缓解=更好的脑转移长期控制”的新范式，说明在奥希替尼这块“强力入脑”基石上叠加化疗，可以从系统层面收紧防御漏洞，实现从全身到中枢的协同获益。
MARIPOSA：
当 FLAURA2 逆势把化疗重新拉回 EGFR 一线舞台的同时，MARIPOSA 则在 2025 年端出了一份标签上“去化疗”的双靶组合方案。埃万妥单抗 + 兰泽替尼相较奥希替尼单药，带来了清晰且持续的 OS 改善，HR 约 0.75，在完全不依赖细胞毒化疗的前提下，将随访期的生存曲线整体抬高一档，被视为“仍然停留在靶向的强化方案”，为“不愿引入化疗”的人群提供了另一条可选路径。
然而，从毒性谱和临床可操作性角度看，这个“去化疗”组合并不等于“轻装上阵”。皮肤毒性、静脉输注相关反应、血液学不良事件等叠加，使整个治疗过程更像一套需要有经验的医生精细管理的“重负载双靶方案”。多位在 ASCO、ESMO 进行解读的专家也反复强调，“MARIPOSA 的意义在于为 EGFR 一线提供了新的更好疗效的强化方案，但考虑到毒性和管理复杂度，并不能简单视作直接替代奥希替尼单药的‘普通方案’。”
2、靶向 TKI 最佳主角：HER2 宗艾替尼（Zongertinib）
在 HER2 突变 NSCLC 领域，治疗重心曾一度向 ADC 药物倾斜：尽管 T-DXd 凭借高缓解率率先破局，但其潜在的间质性肺病（ILD）风险始终令医患心存顾虑。2025 年，宗艾替尼的崛起成功将天平拉回，补齐了该领域“高质量口服 TKI”的关键空白。
基于Beamion LUNG-1 研究的卓越数据，宗艾替尼在经治患者中交出了 ORR 70%-75%、中位缓解持续时间（DOR）14.1 个月的优异成绩单，并于 8 月顺利获得 FDA 加速批准。随后在 ESMO 2025 公布的一线队列中，其 ORR 进一步推高至 77%，展现出标准一线治疗的强劲实力。宗艾替尼的封神，标志着 HER2 突变肺癌的治疗模式从“ADC 单腿走路”正式进化为“TKI 与 ADC 双主轴”并行的格局。这种模式的转变不仅规避了部分化疗相关毒性，更赋予了临床医生在后线序贯、药物替换及长期生存管理上的策略空间。
3、靶向 TKI 入围奖
他雷替尼（Taletrectinib）
在 2025 年的 NSCLC 赛道中，他雷替尼凭借在 TRUST-I/II 研究中的强势表现，基本坐实了 ROS1 领域的年度主角位置。它不仅在一线治疗中交出了 ORR 稳定在 85%-90%、中位 PFS 呈现“长平台期”的惊艳成绩单，更在经治耐药人群中维持了约 5-6 成的缓解率，展现了极强的耐药覆盖火力。其核心竞争力在于疗效、CNS 控制与安全性的“黄金平衡”：相比老一代 TKI，它通过更高的选择性规避了 NTRK 相关的中枢神经毒性，实现了“颅内高缓解、颅外强效控制、全身反应温和”的治疗状态。它代表了当前 ROS1 靶向药物在疗效深度与生存质量平衡上的最高水位。
Sevabertinib
作为 2025 年 HER2 突变赛道的另一位核心选手，Sevabertinib 被视为宗艾替尼之外最锐利的第二股 TKI 力量。它在经治人群中交出了 ORR 约 60%-65% 的过硬数据，且前线探索疗效数据与宗艾替尼旗鼓相当，共同确立了 HER2 口服 TKI 对抗 ADC 药物的“双子星”格局。然而，与其稳健的对手不同，Sevabertinib 展现出一种更激进的“获益-毒性”特征：虽然疾病控制效果突出，但其 3 级腹泻及皮疹等不良反应发生率显著更高。
KRAS G12D TKI
2025 年，非 G12C KRAS 尤其是 G12D 终于从“理论可行”走到了“临床可见”：多款口服小分子在复发/难治 NSCLC 中展示出明显超出传统二线化疗缓解率和疾病控制率，且在不同研究和公司之间大致维持在中高水平，疗效曲线清晰、重复性良好。全年各大会议上，Zoldonrasib、GFH375 等分子轮番给出令人信服的客观缓解和持续控制信号，完成了对 KRAS G12D 这一“硬骨头”的初步攻克；总体来看，2025 更像是 KRAS 非 G12C 靶向的“破局之年”：尚停留在 I/II 期、样本和随访都有限，但靶点已被证明“有药、能控”。
4、最拥挤的风口：EGFR-TKI 耐药赛道
2025年，EGFR-TKI 耐药领域进化为一个“诸神挤位”的拥挤战场：第四代 TKI 迟迟未能重演当年奥希替尼瞄准 T790M 一剑定江山，针对 C797S 的药物仍处在漫长的“研发长征”中，尚未破茧成蝶。免疫这条线在这里曾被视为“死胡同”——多家跨国药企早年的联合探索大多以阴性或边缘结果收场，业界一度对 CI 在EGFR耐药后的前景几乎失去信心。2025年的变化在于：一边是本土方案用“免疫 × 抗血管 + 化疗”硬生生撕开缺口，信达通过 ORIENT‑31 率先在中国拿下 EGFR‑TKI 失败后的适应症，依沃西单抗则在 HARMONi‑A 跑出 PFS/OS 双阳性、成功落地中国，同时在全球 HARMONi 试验中交出“PFS 非常亮眼、OS 仍待说服监管”的复杂答卷；另一边，则是真正把“按耐药机制分层治疗”落到实处的 MET 联合和 TROP2‑ADC：前者通过赛沃替尼 + 奥希替尼为 MET 扩增人群建立起首个有力的三代 TKI 失败后新路径，后者以芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan）和德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）为代表，把 TROP2‑ADC 从局部热点推向全球共识。至此，这条原本几乎只有“化疗兜底”的狭窄赛道，已经演变成小分子联合、免疫‑抗血管、ADC 多股势力并存、相互争位的立体战场。
在这片混战中，MET 被验证为 EGFR 突变耐药旁路中“最大块头”之一的过程尤为典型。早些年，无论是克唑替尼（crizotinib）等多靶点 TKI，还是后来的选择性 MET 抑制剂，在 EGFR‑TKI 失败后的应用多停留在小样本、单臂研究层面，更多是在强调“MET 扩增/融合确实常见且重要”的生物学信号，却难以提供足以改变指南的随机对照证据；早期少数与 EGFR‑TKI 的联合尝试，也多因样本有限、设计异质而未能沉淀为公认标准。直到以赛沃替尼为代表的选择性 MET 抑制剂真正进入三代 TKI 失败后人群，并明确以 MET 扩增为纳入门槛，局面才开始逆转：SACHI 研究显示，在 EGFR‑TKI 失败且合并 MET 扩增的晚期 NSCLC 中，赛沃替尼 联合奥希替尼相较含铂化疗将中位 PFS 从约 4.5 个月提升至约 8.2 个月（HR 约 0.34），客观缓解率提升至近 58%（对照约 34%）、疾病控制率逼近 9 成，在既往接受过三代 TKI 及合并脑转移等关键亚组中也维持了相近的获益轮廓。整体来看，SACHI 让临床首次清晰地走通了这样一条路径：先把EGFR‑TKI失败背后的耐药机制查清楚，对确认合并MET扩增的患者优先考虑 MET 靶向联合，而不是一律退回含铂化疗。
TROP2‑ADC 的“入局”则代表了另一类打法。2025 年，它在 EGFR‑TKI 失败人群中的真正起跳是从肺癌开始的：OptiTROP‑Lung04 让芦康沙妥珠单抗在 EGFR‑TKI 失败队列中首次同时拿下PFS 和OS，把后线 NSCLC 治疗从“默认含铂或多药化疗”直接改写为“优先 TROP2‑ADC、化疗退居其后”，相关适应症也在中国迅速落地；几乎同步，芦康沙妥珠单抗获得加速批准，补上 EGFR‑TKI 与含铂化疗之后 TROP2 靶向的空白，使这一类 ADC 从少数中心的试验热点，升级为全球指南很难绕开的新支柱。如果把镜头往回拉，TROP2‑ADC 本质上是从乳腺肿瘤学“跨界下场”的外援：最早真正验证其生存价值的是乳腺癌——戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）在三阴性与 HR 阳性晚期乳腺癌中的成功，让 TROP2 从“单纯富表达抗原”变成可被药物高效利用的跨癌种靶点。此后，这一平台逻辑被移植到肺癌，起初 Dato-DXd 以更宽泛的非小细胞肺癌（包括肺腺癌）为突破口，在监管沟通中遭遇波折后，策略性地把焦点收窄到 EGFR‑TKI 失败这一明确未被满足的亚群——既避开了一线免疫联合的正面压力，又踩在“后线缺口 + TROP2 高表达”的交汇点上，某种意义上让这个风口成为 Dato-DXd 的“避风港”。
而在这片“诸神挤位”的 EGFR‑TKI 耐药战场中，依沃西单抗显然是今年最具争议感和戏剧性的角色。一方面，它逆着“免疫在 EGFR 耐药后基本无路可走”的共识杀了回来：在中国，ORIENT‑31/HARMONi‑A 这条 EGFR‑TKI 失败后线路已经跑出 PFS 与 OS 双阳性，成功拿下适应症，让“PD-1 × VEGF + 化疗”这一表面视为“旧药叠加”的组合，在耐药分层清晰的人群中坐实了一席之地；在全球，HARMONi 研究在 EGFR‑TKI 失败非鳞 NSCLC 人群中交出HR约 0.52 的强劲 PFS 信号，却在 OS 上停在“足够吸引眼球、但尚不足以让监管毫不犹豫放行”的边缘地带，让依沃西单抗在整个 2025 年都处在“国内扎实落地、海外审慎试探”的拉扯状态。另一方面，正因为 PFS 与 OS 之间的张力、不同地区监管口径的差异以及股市对每一次数据更新的过度放大，依沃西单抗在 EGFR‑TKI 耐药线上的故事，已很难单纯用“成功”或“失败”来概括：它一手改写了免疫在该赛道“几乎无存在感”的旧叙事，一手又把“如何平衡 PFS 优势与 OS 说服力”这一监管命题推到了聚光灯下，也难怪会成为 2025 年里被资本市场和学术圈同时盯盘的焦点。雪球上无数人追捧大V讲解，对面 SUMMIT 每次电话会都被股民拿来像文言文一样学习，生怕错过一个亿，至于它在更广泛适应症布局下的最终定格，则还要看 HARMONi‑6、HARMONi‑3、HARMONi‑GI3 等后续结果如何续写，这部分将在后文“中外视角大奖+股市焦点”章节再展开。
5、最具人性化进步——换汤不换药
在拼杀疗效上限的竞速之外，2025 年肺癌领域悄然完成了一场极具温度的“空间与时间革命”——皮下给药（SC）制剂的集中登场。免疫双雄 O 药（纳武利尤单抗，nivolumab）与 K 药（帕博利珠单抗，pembrolizumab）的皮下版本陆续落地，将原本动辄耗费数小时、严重依赖静脉通路的点滴输注，压缩为几分钟即可完成的皮下注射：患者不再必须长时间守在输液架旁，门诊流程也从“小时制”进入“分钟制”，真正为繁忙的日常诊疗挤出了时间与空间。
最具标志性的变革来自埃万妥单抗的皮下制剂（PALOMA 系列）。这款曾因输注相关反应（IRR）高发而令临床医生棘手的药物，通过剂型与给药方式的改变，显著改善了给药体验：IRR 发生率由原先静脉制剂约六成的水平骤降至不足 5%，给药时间也由动辄半天缩短到约 5 分钟，在很大程度上把“高负担输注药”改造为“门诊可轻装完成的治疗”。这种“剂型魔法”并不会直接拉长总生存期（OS）曲线，却通过大幅降低治疗负担、提高医疗资源利用效率，让肺癌治疗更好地嵌入患者的日常生活——这大概也是 2025 年肺癌临床实践中，最具人性化的一类进步。
6、最佳“边界”警示
2025 年的一组“对照数据”，为临床界的惯性思维重重敲响了警钟：再耀眼的方案也没有放之四海而皆准的通用模板，一旦脱离原本设定的应用场景，结局可能完全不同。晚期一线中，FLAURA2（化疗联用奥希替尼）凭借显著生存获益被视作王牌组合；但当同样的搭配被平移至新辅助阶段（NeoADAURA）时，奥希替尼联合化疗不仅没能让病理缓解（MPR）迎来预期中的飞跃（约 26% vs 25%），反而将 3-4 级重度毒性发生率从约 4% 直接推高至接近 29%。这一近乎“反转”的结果，迫使行业重新审视一个看似简单却常被忽略的前提：转移性晚期的成功经验，并不能被简单、生硬地照搬到早期围术期，更不能用“强组合”思维去替代对疾病生物学与治疗窗口的精细理解。
7、CNS 卷王奖
2025 年赢得 “CNS 卷王” 的，其实是一整条被迫升级的研发生态：无论小分子、ADC 还是免疫联合，只要想在 NSCLC 赛道上被当作正牌选手，就必须拿出硬核的脑转移数据。脑转移不再是附录里的几行小字，而被推到台前，成为方案设计与结果解读时绕不开的核心门槛。
在 EGFR 赛道，FLAURA2 最终分析在基线脑转移人群中拉开了约 40.9 vs 29.7 个月的 OS 差距，中枢进展风险显著下降；ADC 与免疫‑抗血管的“跨界入脑”则成为今年亮点： Dato-DXd 在脑转移患者中展示出有意义的颅内缓解与 PFS 延长，OptiTROP‑Lung04 中芦康沙妥珠单抗即便在合并脑转移人群里，其系统与中枢控制仍优于化疗，释放出“ADC 时代大脑不再是天然短板”的强烈信号。
免疫‑抗血管联合同样围绕 CNS 主动“卷”了起来：ORIENT‑31 等研究在 CNS 高危或合并脑转移亚组中证实可延后中枢进展，为 PD‑1+VEGF+化疗“四药流”打造“系统 + 脑”一体防线提供依据；依沃西单抗等 PD‑1/VEGF 双特异也在多项试验中单独呈现基线脑转移患者的生存曲线，强化其“头颈以上”获益不输全身的印象。能不能守住大脑这块高地，已经从加分项升级为评估 NSCLC 新药价值的核心标准之一。
8、最佳牵手奖：依沃西单抗与肺鳞癌的一线重逢
对于鳞状 NSCLC 而言，2025 年最具冲击力的一幕，莫过于依沃西单抗（Ivonescimab）在 HARMONi‑6 中完成的一线“翻盘”。这款同时阻断 PD‑1 与 VEGF 的双特异抗体，在晚期鳞癌一线联合化疗，将无进展生存期从 6.9 个月直接推高至 11.4 个月（HR=0.60），并以此登上 ESMO 主席论坛，使“免疫 × 抗血管 + 化疗”在高风险的鳞癌人群中首次以随机Ⅲ期的强度确立存在感。
回望抗血管在肺鳞癌的曲折轨迹，贝伐珠单抗当年因肺出血等安全性事件，将鳞癌彻底排除在适应症之外，让这一人群与“一线抗血管”的窗口擦肩而过；此后，选择性 VEGFR2 抑制剂雷莫西尤单抗（ramucirumab）在 REVEL 研究中证明了“联合多西他赛用于二线 NSCLC（含部分鳞癌）”的生存获益，并在后续与 帕博利珠单抗的二线联合中进一步释放出“VEGF 阻断 + 免疫”的协同信号，但整体仍主要停留在进展后或耐药后的布局。
依沃西单抗的出现，可以被视为这条路线在一线鳞癌场景中的“升级版接棒”：它用更精细的 PD‑1/VEGF 双特异设计，在保持出血等安全事件可控的前提下，把 VEGF 抑制带回鳞状 NSCLC 一线，并以对头对标 PD‑1 单抗联合化疗（对照为替雷利珠单抗）的方式，给出了“同平台直接优胜”的 PFS 证据。 某种意义上，这是对贝伐珠单抗时代遗憾的一次迟到多年、但分量十足的补课——也是对雷莫西尤单抗等早期 VEGF 路线探索者的一次“前人栽树、后人结果”的临床注脚。
9、中外视角大奖+最受瞩目股市焦点：依沃西单抗（Ivonescimab）
2025 年，依沃西单抗的演进脉络呈现出鲜明的“双元结构”——“墙内”加速成型，“墙外”试探突围。在中国端，依沃西单抗的临床定位已经基本坐稳：HARMONi‑6 在 ESMO 主席论坛高调亮相，在一线晚期鳞状 NSCLC 中将 PFS 硬生生拉长约 4 个月，以“PD‑1 × VEGF 双抗 + 化疗”的组合，初步奠定了新一代 SOC 的雏形，一举填补了“鳞癌+抗血管”因早年贝伐珠单抗安全性阴影而空缺多年的历史断层。叠加 HARMONi‑A 在 EGFR‑TKI 失败非鳞 NSCLC 人群中实现 PFS 与 OS 双阳性，以及针对 PD‑L1 阳性 NSCLC 一线对标帕博利珠单抗的头对头试验读出优效信号，依沃西单抗在中国已基本完成从一线鳞癌、一线 PD‑L1 阳性 NSCLC，到 EGFR 耐药后非鳞 NSCLC 的“全场景拼图”，临床讨论的焦点也随之从“到底管不管用”，转向“如何在不同分层和联合中精细排位”的平台化运营阶段。
从全球视角看，依沃西单抗则正处在从“中国样板”向“全球平台药”跨越的关键拐点。全球版 HARMONi 在 EGFR‑TKI 失败非鳞 NSCLC 中跑出约 0.5 左右的 PFS HR，信号足够扎眼，但在 OS 上仍略显“说服力不够，一锤定音不足”，让原本被寄予厚望的上市路径平添几分监管上的犹疑与拉扯。为降低不确定性，Summit 构建了一套颇具“资本叙事感”的对标体系：一方面通过 HARMONi‑3 在全球一线 NSCLC 战场正面对标帕博利珠单抗，把依沃西单抗从“补位 EGFR 耐药”的角色，拔高到“有机会挑战一线免疫教科书”的位置，同时借力中国 HARMONi‑6 的强势数据，为鳞癌适应症单列出一块独立想象空间；另一方面，则通过 HARMONi‑GI3 切入结直肠癌，希望将“免疫+抗血管”的成功逻辑横向搬运到血管依赖度更高的实体瘤赛道，对贝伐珠单抗的长期统治发起试探性冲击。
从风险收益比来看，CRC 这条战线未必是“胜算最高”的那一条，HARMONi‑GI3 的失败概率并不低，但对 Summit 而言可能的“三重算盘”：其一，把依沃西单抗从“肺癌单品”拔升为“PD‑1 × VEGF 平台药”，离不开至少一个跨瘤种的Ⅲ期支撑；其二，即便难以在 CRC 领域全面撼动 bev，只要能在特定高危亚组或特定生物标志物人群中跑出边缘优势，也足以换来细分适应症与商业谈判中的筹码；其三，在肺癌主战场上，HARMONi 系列的 OS 信号仍有不确定性，HARMONi‑3 又是正面硬刚帕博利珠单抗，一旦关键读数不达预期，对公司估值的打击会极为集中，多开一条 CRC 战线，本质上是为整体故事结构增加一道“风险对冲层”。也正因这种“墙内基本坐实、墙外高杠杆突围”的强烈反差，依沃西单抗在 2025 年自然也就成了同时被学术会议、监管机构与二级市场反复放大的焦点品种。
10、围手术期免疫奖+大企业研究深耕奖——KEYNOTE‑671 & CheckMate 77T
2025 年围手术期免疫的“话事权”，最终还是落在 O 药和 K 药头上，原因远不止“起步早”，而在于它们把证据垒得足够“厚”。KEYNOTE‑671 交出了 5 年随访的数据，将围手术期帕博利珠单抗方案的总生存风险稳定压在约0.72–0.74区间，无事件生存（EFS）中位数逼近5年，在分期、PD‑L1 表达、手术方式等关键亚组中，获益方向高度一致，把“新辅助帕博利珠单抗+化疗+术后继续 PD‑1”从“看上去很美”的概念，真正敲成经时间考验的硬标准。 与之呼应，CheckMate 77T 的长期随访与生活质量结果显示，新辅助纳武利尤单抗 + 化疗在维持扎实 EFS/OS 优势的同时，在 NSCLC‑SAQ、EQ‑5D VAS 等量表上显著降低生活质量恶化风险（风险比约 0.5），传递出的关键信号是：所谓“免疫前移”，不是“用生活换生存”，而是在长期疾病控制与日常生活质量之间找到更优平衡。
这两项研究拿下的，其实不只是“围手术期免疫奖”，也是一枚实打实的“大企业研究深耕奖”。它们展现的是一种少见但极具示范意义的开发路径：不是“出一篇阳性论文就收工”，而是在数年时间里通过多次大型学术会议，持续追加更成熟的 OS 数据、更精细的亚组分析、更系统的 HRQoL 读数，以及与真实世界实践的桥接，用高频、成体系的数据更新，把同一套围术期免疫方案一锤一锤“钉”进全球共识与指南文本之中。相形之下，不少围术期免疫探索（包括部分国产 PD‑1 方案）虽然首发表现（如 MPR、EFS）并不逊色，但受限于随访时间短、样本体量和国际化程度有限，后续在 OS 与生活质量上的深挖不足，很难在“谁来代表围术期免疫”的话语权竞争中真正立得住、压得住。 从这个意义上说，“围手术期免疫奖 + 大企业研究深耕奖”并不只是对两条漂亮 Kaplan‑Meier 曲线的褒奖，而是对一种长期主义、系统化、可复制开发能力的集体背书。
NSCLC总结：
如果说 2025 年的小细胞肺癌（SCLC）是一场惊心动魄的“革命剧”，那么非小细胞肺癌（NSCLC）舞台上演的则是一部层层递进的“长篇续作”。这一年没有颠覆性的“从 0 到 1 ”时刻，却在庞大存量的基础上，稳步走进“联合治疗策略兑现红利”与“脑转移管理跃迁为中心议题”的新篇章。
在“模式重塑与版图扩张”层面，EGFR 一线由 FLAURA2 与 MARIPOSA 双星封顶，宣告“奥希替尼单药”时代的谢幕，临床权衡的重心从单一追逐生存极限，转向在化疗相关血液学毒性与双靶方案的皮肤/血栓负担之间精细取舍；HER2 赛道则以宗艾替尼为轴心，叠加 sevabertinib，共同把原本“ADC 一条腿走路”的格局升级为 “TKI + ADC 双主轴”，而 KRAS G12D 等非 G12C 靶点的初步突破，则让这块长期视作“硬骨头”的版图首次显露可被系统攻克的轮廓。
在“局部突破与 CNS 高关注”层面，2025 年的 NSCLC 更像是在存量格局上做精细“加法”：一端是 EGFR 耐药战场在 SACHI 与 TROP2‑ADC 等新证据加持下，从单一后线化疗迅速演进为“按机制分层的 MET 精准联合”对阵“跨人群覆盖的 TROP2‑ADC”的多元割据局面，另一端则是 CNS 管理从报告尾部的附录，跃升为试验设计与结果解读的 C 位，脑转移亚组曲线几乎成为新药能否被视作一线或关键后线选手的准入门槛。与这种“局部战线深挖”相呼应，围术期免疫前移也在同一年完成了“证据做厚”和“边界被校准”的双重进化：KEYNOTE‑671 与 CheckMate 77T 用长期 OS 与 QoL 数据，把 II–III 期免疫前移的地位彻底钉牢在指南主轴上，而 NeoADAURA 的“非预期结果”则提示全行业——真正值得前移的是那些在生物学逻辑、终点设计和长期随访上都站得住脚的路径，简单把晚期成功经验平移到围术期，只会在毒性与获益失衡中被迫修正。
从更广阔的全球视野来看，2025 年的非小细胞肺癌（NSCLC）领域还潜藏着一条暗线：中国已从单纯的临床试验入组大国，转型为全球规则的共创者。无论是本土双特异性抗体在 EGFR 耐药与鳞癌一线治疗的突破，还是ADC创新药物的迅速崛起，中国数据正日益融入全球共。于是，这一年的肺癌叙事，一方面体现了全球协作下的精雕细琢与路径深化，另一方面也鲜明地烙上了“China inside”的新时代印记。大洋两岸，合则两利，创新药企期待在更优环境中绽放，让我们共同期待2026年的续章！
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