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张璐教授：BOVen方案攻克TP53突变MCL难治壁垒，开启“去化疗”治疗新范式

2025年12月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的7%。TP53突变是MCL早期疾病进展和预后不良的关键预测因子，在MCL患者中，约26.8%的患者存在TP53突变^[1]。针对该类患者，标准免疫化疗治疗疗效不佳，患者生存预后较差，亟需探索新的有效治疗方法。

泽布替尼作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在B细胞淋巴瘤中展现出良好的疗效和安全性。Blood期刊发表的一项多中心、II期临床研究，评估了泽布替尼联合奥妥珠单抗、维奈克拉（BOVen）方案在未经治疗的TP53突变MCL患者的疗效^[2]，为该类患者治疗提供了新的思路。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学附属协和医院张璐教授对该研究结果进行点评，详情如下。

TP53异常之所以在MCL中构成独立的治疗障碍，与细胞毒药物的作用方式直接相关：烷化剂、铂类与阿糖胞苷主要通过造成DNA损伤来触发凋亡，而这一过程在很大程度上依赖p53通路的完整性；当TP53发生突变或缺失时，损伤信号无法转化为凋亡的执行，单纯提高化疗强度往往只带来毒性的累积，却换不来缓解深度的提升，自体造血干细胞移植在这类患者中的巩固价值同样有限。还需要注意的是，TP53突变与17p缺失并非同一概念，前者依靠二代测序检出，后者依赖荧光原位杂交，二者可以单独出现也可以同时存在，检测方法、送检时机以及变异等位基因频率阈值的设定差异，都会直接影响高危人群的判定结果。正因如此，针对这一人群单独设立前瞻性队列，比在整体研究中做事后亚组分析更能提供可靠的证据，这也是本研究在设计上的价值所在。对临床而言，这也意味着在启动一线治疗前完成TP53状态的检测，已不再是可选项，而是决定治疗路径分叉的必要步骤。

ORR 96%，uMRD 95%：BOVen方案治疗TP53突变MCL展现良好疗效

研究共纳入25例未经治疗的TP53突变MCL患者，入组患者先接受泽布替尼（160 mg每日两次）联合奥妥珠单抗（1000 mg，第1周期第1、8和15天以及第2-8周期第1天给药）治疗2个周期，随后加用维奈克拉（每周递增剂量至每日400 mg）治疗。24个周期后，若患者达到完全缓解且免疫测序检测显示不可检测的微小残留病灶（uMRD），则可停止治疗。主要终点为2年时无进展生存患者≥11例。

结果显示，最佳总缓解率为96%（24/25），完全缓解率为88%（22/25）。在第13个治疗周期，灵敏度为1 × 10⁻⁵和1 × 10⁻⁶的uMRD率分别为95%（18/19）和84%（16/19）。中位随访28.2个月，2年无进展生存率、疾病特异性生存率和总生存率分别为72%、91%和76%。常见不良反应大多为轻度，包括腹泻（64%）、中性粒细胞减少症（32%）和输注相关反应（24%）。总体而言，BOVen方案耐受性良好，并达到了其在TP53突变MCL中的主要疗效终点。

这组结果中有几处数值关系值得展开。其一是主要终点的设定方式：以2年时无进展生存患者不少于11例作为达标门槛，实质上是把历史数据中TP53突变MCL的预期水平设为参照，最终72%的2年无进展生存率明显高于该门槛。其二是缓解率与生存率之间的落差，96%的总缓解率与88%的完全缓解率并未原样转化为同等水平的无进展生存率，说明在这一人群中取得缓解相对容易，把缓解维持住才是真正的难点。其三是疾病特异性生存率91%与总生存率76%之间的差距，提示部分死亡并非源自淋巴瘤本身，在中位年龄偏高、接受三药联合的队列中，感染与合并症对最终结局的影响不容忽视。此外，uMRD率在1×10⁻⁵与1×10⁻⁶两种灵敏度下分别为95%和84%，检测阈值不同则结论不同，这一点在跨研究比较MRD数据时最容易被忽略。总体而言，这些数字勾勒出的是一个缓解率高、缓解深、但仍需时间检验持久性的方案轮廓，其中真正具有决定意义的是2年之后的曲线走向。

专家点评

张璐

副教授副主任医师硕士生导师

就职于华中科技大学附属协和医院血液病研究所，主攻疑难恶性淋巴瘤的诊治
2016年赴南瑞士肿瘤医院和欧洲结外淋巴瘤工作组（IELSG）访学1年
2017年获欧洲肿瘤学院颁发的《淋巴瘤专科医师资格》证书
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会精准诊疗专业委员会委员
湖北省噬血细胞综合征中国专家联盟秘书长
湖北省细胞外囊泡学会常委
《临床血液学杂志》英文编辑
主持国家自然科学基金青年基金、湖北省自然科学基金各一项
获湖北省科学进步奖一等奖共两项

张璐教授：近年来，随着BTK抑制剂和BCL2抑制剂靶向药物的涌现，MCL患者整体预后得到明显改善，然而，TP53突变MCL患者仍面临较大的挑战。传统免疫化疗治疗TP53突变MCL患者疗效有限，中位无进展生存期（PFS）不足1年，中位总生存期（OS）仅为1.8年^[1]。针对该类人群，临床上亟需探索更高效、更安全的一线治疗方案。

既往研究显示，BTK抑制剂和BCL2抑制剂联合应用在复发/难治性MCL（包括TP53突变患者）中具有协同作用。泽布替尼作为新一代强效BTK抑制剂，可实现对BTK靶点的持久、完全抑制，为破解TP53突变MCL治疗难题提供了新的思路。

从机制上看，BOVen方案的三个组分承担着互补的角色。泽布替尼阻断BCR信号通路，削弱肿瘤细胞的增殖与存活信号，同时可促使淋巴结内的肿瘤细胞向外周血再分布，使其脱离微环境的保护；维奈克拉选择性抑制BCL2，直接释放线粒体凋亡通路，其杀伤作用相对不依赖p53的功能状态，这正是它能够在TP53突变人群中保持活性的关键；奥妥珠单抗作为糖基化修饰的Ⅱ型抗CD20单抗，抗体依赖的细胞毒作用更强，在治疗早期承担降低肿瘤负荷的任务。三者的给药顺序也据此安排——先以泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗2个周期，待肿瘤负荷下降后再加入维奈克拉并按周递增剂量，目的是把凋亡诱导作用最强的药物放在负荷较低的阶段引入，从而降低肿瘤溶解综合征的风险。这种先降负荷、再加深度的排布方式，在近年来的多药联合方案中已较为常见，其目的都是把安全性风险控制在治疗早期的可管理范围之内。常见不良反应中腹泻发生率为64%，多为轻度，通过对症处理与必要时的短暂剂量调整通常可以控制。

该研究显示，以泽布替尼为基础的BOVen方案治疗TP53突变MCL可获得96%的高缓解率，展现了优异的抗肿瘤活性。而且，84%的患者达到uMRD（灵敏度：1×10⁻⁶），这不仅为高危MCL患者提供了“去化疗”的可能，也为未来“以MRD为导向的有限疗程”管理模式奠定了坚实的理论基础。相信未来随着更多研究数据的披露，TP53突变MCL患者将迎来更多治疗选择，获得更长生存。

这项研究同时也留下了需要继续追问的问题。以MRD为导向停药的策略在设计上具有吸引力，但停药后疾病复发的比例有多高、复发患者再次使用原方案能否重新获得缓解，目前尚无足够数据支撑；中位随访28.2个月，对于以晚期复发为特征的MCL而言并不算长，2年无进展生存率与总缓解率之间的落差，也提示部分患者在停药节点前后已经出现疾病控制的松动。队列共25例、采用单臂设计并以历史数据作为参照，这一证据等级决定了其结论更适合作为方案选择时的支持性依据，而非直接替代现有标准。就国内实践而言，还需考虑TP53检测在不同中心之间的一致性，以及三药联合在门诊管理中对肿瘤溶解综合征监测、剂量递增期随访频次与用药教育提出的额外要求。这些问题的答案，将决定BOVen方案究竟是TP53突变MCL的一线优选，还是需要在特定条件下审慎使用的方案之一。

参考文献

1. Zhang N, et al. Treatment outcomes for patients with newly diagnosed or relapsed/refractory TP53-mutated mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2025 Jul 8;85:103336.
2. Anita Kumar, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood (2025) 145 (5): 497–507.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Sally