本期精选3篇在2025年11月份发表的结直肠癌领域文献，邀请到浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授对其进行深入解读。
专家介绍
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会 委员
中国临床肿瘤学会 理事
希思科临床肿瘤学研究基金会 理事
中国临床肿瘤学会肝癌专委会 副主委
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专委会 常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会 常委
中国临床肿瘤学会放射介入专委会 常委
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专委会 常委
中国医师协会肿瘤医师分会 委员
中国医师协会多学科综合治疗专委会 委员
浙江省可持续发展研究会医疗专委会 委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会 副主委
浙江省医师协会循证医学专委会 副主委
浙江省抗癌协会整合肿瘤专委会 副主委
临床肿瘤学杂志 常务编委
香港大学 访问学者
美国印第安纳大学 访问学者
研究方向：实体瘤创新细胞治疗临床与转化研究
研究成果：主持实体瘤细胞治疗注册与IIT临床研究10余项，入组病人逾170例;主持国家基金面上项目2项，科技部重点研发子课题2项，2030重大项目子课题骨干2项，浙江省重点研发3项，在Molecular Therapy, Cell Rep Med, J Immunother Cancer等期刊发表论文20余篇，2023年ESMO Mini Oral, 2024年ASCO RapidOral
Ezabenlimab联合诱导化疗后行适应性放化疗用于局部晚期肛管鳞癌患者的研究（INTERACT-ION）：一项开放标签、单臂II期试验[1]
INTERACT-ION是一项开放标签、单臂、Ⅱ期临床试验，本研究旨在评估PD-1抑制剂ezabenlimab联合改良多西他赛、顺铂及氟尿嘧啶（mDCF）方案在初治Ⅲ期肛管鳞癌（SCAC）患者中的活性和安全性。研究在法国10家中心开展，符合条件的患者[年龄≥18岁，Ⅲ期SCAC（TxN1或T4N0），东部肿瘤协作组体能状态评分0~1分，且血液学和终末器官功能足够]接受诱导治疗，方案为静脉注射mDCF联合ezabenlimab。诱导治疗8周后，采用实体瘤疗效评价标准（1.1版）对患者进行评估。无疾病进展者接受额外2个周期的mDCF和1个周期的ezabenlimab治疗。对于具有显著缓解[定义为影像学客观缓解（肿瘤缩小≥30%）]、活检时病理完全或近完全缓解（存活细胞<10%）以及生物学完全缓解（定义为无残留HPV循环肿瘤DNA）的患者，给予调强放疗联合累及淋巴结放化疗（INRT），随后接受7个周期的ezabenlimab维持治疗。无缓解患者接受标准同步放化疗。主要终点为改良意向治疗（mITT）人群（定义为所有接受至少一个周期治疗的可评估患者）在40周时的临床完全缓解（90%置信区间下限>65%）。
结果显示，33例接受INRT的患者在40周时的临床完全缓解率为86.8%（90%CI 74.3%~94.7%），9例接受同步放化疗的患者为69.2%（42.7%~88.7%），总体临床完全缓解率为77.8%（66.5%~86.7%）（图1）。达到预设主要终点。诱导治疗后，84%的患者达到病理完全/近完全缓解，90%的患者实现HPV ctDNA转阴（生物学缓解），为后续精准INRT提供依据。
图1. 治疗期间的缓解情况
中位随访23个月时，无进展生存期（PFS）和无病生存期（DFS）均未达到，12个月和24个月的PFS/DFS均≥80%。接受INRT治疗的患者DFS在12个月和24个月分别为89.3%和89.3%，高于接受同步放化疗的患者的76.9%和51.3%。见图2。
总体安全性可控，36%的患者出现3级以上不良反应，主要包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、肛门炎症等，但无治疗相关死亡。生活质量评分在治疗期间和随访中保持改善。
本研究显示出ezabenlimab联合mDCF诱导治疗用于局部晚期肛管鳞癌患者时，结合INRT具有良好的抗肿瘤活性且安全性可控；并为在III期肛管鳞癌患者中开展III期试验提供了依据。
方维佳教授：INTERACT-ION以不足60例的样本量，在局部晚期肛管鳞癌领域完成了一次“策略级”概念验证：它用“免疫诱导＋分子降期＋精准放疗＋免疫巩固”的四连击，把40周临床完全缓解率推高至77.8%，同时将永久性造口率压低至6%，首次在“疗效-功能-毒性”三维坐标系里同时逼近最优前沿。其亮点不仅在于数字漂亮，更在于研究设计本身为“应答指导治疗”提供了可复制的模板：影像-病理-ctDNA三重门槛清晰、INRT剂量与靶区定义详尽、维持周期与毒性边界明确，已满足FDA/EMA对“突破性疗效”II期阈值（cCR>65% 且毒性可接受），足以直接嵌入III期研究方案。高肿瘤负荷人群的严苛压力测试，也让临床医生有理由相信——即便在最棘手的真实世界，这条降阶梯路径依旧安全有效。诚然，单臂设计无法剥离ezabenlimab的净效应，但研究已用充足的操作细节和生物标志物框架，为后续随机对照试验铺就了快车道，标志着SCAC治疗从“一刀切式放化疗”正式迈入“精准免疫治疗时代”的门槛。
circ-EGFR是西妥昔单抗疗效的预测因子之一以及结直肠癌的潜在靶点[2]
西妥昔单抗联合化疗虽为KRAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的一线方案，但临床获益还有提升的空间。环状RNA（circ-RNA）失调已被证实与多种癌症相关，可能是一种潜在的生物标记物，可协助筛选疗效更佳的患者。目前尚缺乏circ-EGFR在mCRC与抗EGFR单抗的疗效相关性研究，本研究从组织、分子及机制层面进行探索，发现circ-EGFR是预测西妥昔单抗疗效的潜在生物标志物。
组织层面，本研究收集了45例mCRC患者接受西妥昔单抗治疗前后的肿瘤标本，根据疗效分成两组：西妥昔单抗应答组（n=25），包括治疗9个月内未发生肿瘤进展的病例；西妥昔单抗无应答组（n=20），包括治疗9个月内观察到肿瘤进展的病例。与无应答组相比，西妥昔单抗应答组中circ-EGFR表达水平显著上调（图3F）。ROC曲线分析显示circ-EGFR具有较强的预测能力，其曲线下面积（AUC）达76.8%[95%置信区间（CI）：61.2%~92.3%]（图3G）。circ-EGFR 高表达组9个月内疾病控制率显著优于低表达组（中位 PFS 13.1个月 vs 6.1 个月，P<0.001）（图3I）。证实circ-EGFR是西妥昔单抗疗效的可靠预测指标。
图3. Circ-EGFR是预测结直肠癌患者西妥昔单抗疗效的潜在生物标志物
功能实验显示，circ-EGFR过表达使耐药细胞对西妥昔单抗的增殖抑制、集落形成和凋亡诱导显著增强；反之，在敏感细胞中敲低circ-EGFR则促进增殖、迁移和侵袭，削弱药物疗效，证实circ-EGFR是提升CRC西妥昔单抗敏感性的关键调控因子和潜在疗效预测指标。在耐药HT29移植瘤及脾注射肝转移模型中，过表达circ-EGFR使西妥昔单抗（40 mg/kg）治疗后的肿瘤体积、重量和肝生物发光信号显著下降，肝转移灶数量明显减少，证实circ-EGFR可在体内水平有效增强西妥昔单抗的抗瘤与抗转移疗效。见图4。
在独立临床试验队列（n=112）中，血浆circ-EGFR高表达可预测抗EGFR治疗反应（AUC 76.9%，中位PFS 14.0个月 vs 8.0 个月，9个月PFS率86.1% vs 42.7%），与最大肿瘤缩小显著正相关，且将过度治疗率从现行标准的44%降至18%，不漏治，证实circ-EGFR液体活检可无创、精准地指导mCRC西妥昔单抗治疗决策（图5）。
总之，研究证实circ-EGFR通过调控miR-942-3p/GAS1/Hh信号轴，深度参与西妥昔单抗在CRC中的疗效。为circ-EGFR作为mCRC患者有前景的治疗预测因子提供了全面证据，有望指导患者筛选并增强个体化管理策略，特别是对于circ-EGFR低表达、可能无法从抗EGFR治疗中获益的患者。
方维佳教授：现行指南仍以KRAS/NRAS野生型（WT）作为开启西妥昔单抗的"唯一门槛"，然而临床中部分患者仍然疗效欠佳。本研究在组织（n=45）和血浆（n=112）两大独立队列中证实：circ-EGFR高表达者9个月PFS率分别达86%和43%。circ-EGFR在结直肠癌中作为miR-942-3p的“海绵”，解除对抑癌基因GAS1的抑制，激活 Hedgehog 通路，增强肿瘤细胞对西妥昔单抗的敏感性；其几乎不翻译蛋白，故不会“中和”抗体。相反，在胶质母细胞瘤中，circ-EGFR可滚环翻译为rtEGFR蛋白，稳定膜EGFR并削弱单抗疗效，导致耐药。由此提出mCRC的"二次精准"理念——在RAS状态基础上，将血浆circ-EGFR作为"第二层筛选标准"：高表达患者继续接受标准抗EGFR方案，低表达患者则可进入"西妥昔单抗+Hedgehog抑制剂（Sonidegib、Vismodegib）"临床研究，为"老药新用"提供循证医学证据，实现诊断-干预闭环。我们的研究首次发现用药4周内外周血IL-33升高、OPN下降可精准预测西妥昔单抗疗效，机制上IL-33通过ST2激活NK/CD8⁺T细胞并抑制OPN分泌，增强抗体依赖细胞毒作用，为mCRC提供低成本、无创的早期疗效标志物及免疫-代谢联合干预新策略。期待更多西妥昔单抗耐药机制的研究涌现，共同推动mCRC抗EGFR治疗从“单一RAS时代”迈向“二次精准时代”。
转移性结直肠癌系统治疗的当前及新兴理念[3]
在本综述中，总结了过去几十年来CRC系统治疗的主要进展，概述了新兴和即将实施的治疗策略，并提出了通过调控肿瘤细胞和肿瘤基质以使微卫星稳定（MSS）结直肠肿瘤对免疫治疗敏感的临床与临床前研究概念（图6）。
图6. 转移性结直肠癌治疗演进
1. 治疗现状
细胞毒药物化学治疗仍是mCRC基石：FOLFOX/FOLFIRI把中位总生存期（OS）从6个月提到16~20个月；联合靶向药物后生存期再次延长。现行指南仅依赖RAS、BRAF、MSI及原发部位/体能状态等指标对mCRC的一线治疗进行分层，难以实现真正的个体化决策。
2. 可落地的新靶点
KRAS p.G12C（≈3%）：sotorasib/adagrasib 必须联合抗EGFR才能起效（ORR 30%~35%，中位PFS 6个月左右）。ERBB2/HER2（≈3%，左半/RAS-BRAF野生5%~7%）：双靶（曲妥珠单抗±图卡替尼/帕妥珠单抗）ORR 30%~40%；T-DXd ADC ORR≈40%，已获 FDA 加速批准。其他：TROP2、CEA、EGFR、PI3K、RET、NTRK 融合（拉罗/恩曲替尼已批）等正在ADC或双特异抗体试验中。
3. 免疫治疗现状
dMMR/MSI-H：抗PD-1±CTLA-4一线已成标准，但25%~50%原发耐药，需寻找IFN-γ高、CD8⁺PD-1⁺浸润等预测标志。pMMR/MSS（90%）：单药 ICB 无效；联合抗VEGF/化疗可提高响应。IS、IS-IC、TuLIS等免疫评分正被验证用于筛选“免疫热”亚群。
4. 克服免疫冷肿瘤的三大策略
A. 增强免疫原性：溶瘤病毒（PexaVec 等）释放新抗原；武装抗FAP-BiTE可同步清除CAF。个体化RNA/肽段疫苗（autogene cevumeran、KRAS-G12D/R疫苗）在辅助试验中已显效。基因毒性方案（化疗/放疗/TMZ诱导 dMMR 克隆）+ ICB；YAP 抑制剂可逆转revCSC耐药并上调MHC-I。
B. 打破T细胞排斥：TGF-β抑制（galunisertib）增加CXCL9/10/11，改善肝转移T细胞浸润，与PD-L1抗体协同清除病灶；新辅助放化疗联合TGF-β阻断已显完全缓解优势。
C. 解除免疫抑制：CAF通过储存奥沙利铂、分泌IL-6/TGF-β、下调MHC-I、促进血管生成等多机制削弱化疗/靶向/免疫疗效；靶向IL-1（anakinra）、NOX4、YAP、c-Met或联合TLR3激动剂可逆转。髓系来源抑制细胞（MDSC）靶向干预正在试验阶段。
5. 未来探索方向
用iCMS/CMS4、IS-IC、POLE/POLD1、TMB/新抗原负荷等多维生物标志把pMMR/MSS再细分，匹配“化疗-靶向-免疫-基质”组合。优先在微转移/新辅助或寡转移阶段集成免疫方案；晚期需多靶点（ICB+TGF-β/VEGF/YAP/TLR3）联合打击基质屏障。
要突破晚期pMMR/MSS mCRC的生存瓶颈，需同步推进“精准标志物”与“基质免疫调控”：一方面借助单细胞-空间组学和无创影像，把TME标志物（IS、基质特征等）转化为可指导ICB的患者筛选工具；另一方面依托类器官-人源化小鼠平台，快速验证新靶点及“免疫+基质”联合策略，将冷肿瘤转为热肿瘤，实现长期甚至治愈性控制。
方维佳教授：mCRC的治疗正逐步从“一刀切”的化疗转向基于分子特征的个体化治疗，dMMR/MSI-H患者对免疫检查点抑制剂反应良好，已成为一线标准；占绝大多数的pMMR/MSS患者则对免疫治疗耐药，仍是治疗难点；针对KRAS G12C、HER2、BRAF V600E等特定突变，已开发出靶向药物，并进入临床验证阶段。这体现了分子分型指导治疗决策的趋势，也提示我们未来需更精细地识别“可治疗”的亚群。肿瘤基质尤其是癌相关成纤维细胞在pMMR/MSS肿瘤中构建了一个免疫排斥、免疫抑制的微环境，阻碍免疫治疗起效。这一观点打破了“免疫治疗无效=肿瘤本身不免疫原性”的传统认知，进一步强调，免疫治疗失败不仅是“肿瘤冷”，更是“环境冷”；TGF-β、YAP、ROS、IL-6等信号通路是CAFs介导免疫逃逸的关键；未来策略需联合靶向基质+增强免疫原性（如疫苗、溶瘤病毒、化疗诱导突变负荷）才能破解MSS肿瘤的治疗瓶颈。最深的感受是：转移性结直肠癌的治疗正从‘杀肿瘤’走向‘改生态’，未来谁能活下来，不再取决于肿瘤本身有多强，而取决于我们能否破解肿瘤微环境的“沉默防线”——只有让免疫系统“看得见、进得去、打得动”，才能真正让MSS患者也迎来长期生存的希望。
本期关键信息总结
1、局部晚期肛管鳞癌（SCAC）患者的标准治疗是同步化疗放疗，然而复发率接近40%。该研究达到了预设的主要终点（40周时的临床完全缓解），显示出PD-1抑制剂ezabenlimab与改良多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶（mDCF）联合诱导治疗III期局部晚期SCAC患者的抗肿瘤活性和可管理的安全性，可能为局部晚期SCAC患者提供新的选择。
2、circ-EGFR在mCRC中对EGFR靶向治疗的作用很大程度上仍未被探索。该研究团队有效地将这一基于组织的生物标志物转化为抗EGFR治疗疗效的液体活检预测因子，功能实验表明circ-EGFR增强了患者对西妥昔单抗的敏感性，而circ-EGFR缺失则在结直肠癌中诱导耐药。该研究结论可能有助于患者选择和治疗管理，特别是对于circ-EGFR低表达的患者。
3、该综述总结了过去几十年中结直肠癌系统治疗的主要进展，提供了新兴的和即将开展的治疗策略概述，并展示了来自临床和临床前研究的新视角，还在增强微卫星稳定型结直肠肿瘤对免疫治疗的敏感性方面也进行了专门阐述。
1. Kim S, et al. Ezabenlimab and induction chemotherapy followed by adaptive chemoradiotherapy in patients with stage 3 squamous cell anal carcinoma (INTERACT-ION): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1626-1637. PMID: 41202834
2. Sui S, et al. circ-EGFR is a predictor of response to Cetuximab and a potential target in colorectal cancer. EMBO Mol Med. 2025 Nov 10. PMID: 41214390
3. Steup C, et al. Current and emerging concepts for systemic treatment of metastatic colorectal cancer. Gut. 2025 Nov 10;74(12):2070-2095. PMID: 41047178
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