多发性骨髓瘤（MM）作为第二大常见恶性血液肿瘤，长期面临无法根治、深度缓解不足、高度异质等挑战，亟需更多创新疗法的持续突破。近年来，一类全新的口服靶向蛋白降解药物——CELMoD药物通过选择性深度降解MM关键致病蛋白Ikaros和Aiolos，已在多项MM早期研究中展现出强效的抗肿瘤作用；近期的2025年美国血液学会（ASH）年会上，多项基于CELMoD药物的临床研究结果引发广泛关注。大会现场，【肿瘤资讯】特邀苏州大学附属第一医院傅琤琤教授进行专访，围绕MM治疗挑战以及CELMoD药物的创新机制和研究进展分享专业见解。
近年来，随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）、抗CD38单抗、CAR-T、双特异性抗体等新型药物的不断涌现和应用，MM患者预后取得显著改善。然而，多数患者最终仍会出现复发与耐药，经历反复“复发-缓解”的恶性循环，且随着治疗线数的增加，患者无进展生存期（PFS）明显缩短，尤其是三重耐药或者多重耐药后，中位PFS不足3-4个月[1-3]。因此，迫切需要高效、耐受性良好的新型治疗方法，使早线复发患者实现最大程度的缓解、延长PFS这一核心治疗目标[4]。
针对MM易复发以及治疗效果有限的原因，傅琤琤教授表示主要包括以下三个方面：
首先，多线治疗本身可导致患者免疫功能受损、推动MM细胞克隆持续演化。这使得患者对后续治疗敏感性下降，同时具有更强耐药性的MM细胞比例上升，进而导致患者治疗应答不足且难以维持。此外，多线治疗导致的治疗毒性积累也可能限制后续治疗选择。
其次，微小残留病（MRD）的存在是导致患者复发的重要原因。即使患者通过治疗达到了完全缓解（CR），若体内仍存在MRD，也难以避免复发。
此外，在MM的发生发展中，多种关键致病蛋白（如Ikaros、Aiolos）是MM细胞生存和免疫调控的关键转录因子，通过传统手段难以抑制其活性，具有“不可成药性”。而部分传统药物在研发时尚未对相关机制充分认识，也导致在疗效上存在一定瓶颈。例如，免疫调节剂作为现有MM的治疗基石，对Ikaros/Aiolos蛋白降解的深度和特异性不足[5]，且活性药物利用率较低，仅约50%[6]，限制了整体治疗效果。
与传统蛋白抑制剂策略不同[7]，靶向蛋白降解（TPD）是一类利用人体自身泛素-蛋白酶体系统实现清除致病蛋白的创新机制，这种机制为“不可成药”靶点打开了新通道。
傅琤琤教授指出，CELMoD药物作为新一代口服靶向蛋白降解剂，是基于对MM发病机制和泛素-蛋白酶体系统的核心环节——cereblon (CRBN) 的深入理解而设计的。CELMoD药物可通过调节CRBN E3泛素连接酶复合物的功能，强化其底物识别能力，实现对关键致病蛋白Ikaros和Aiolos的高效、选择性降解。这种深度降解机制具备双重抗肿瘤作用：一方面可直接杀伤骨髓瘤细胞，另一方面还具有免疫刺激作用，能增强T细胞和NK细胞功能，实现更强的抗肿瘤免疫反应。目前MM领域在研的CELMoD药物，包括iberdomide和mezigdomide，均已进入III期临床阶段。
傅琤琤教授强调，CELMoD药物核心优势在于其可高效形成稳定的CELMoD-CRBN-靶蛋白三元复合物，以实现对Ikaros和Aiolos的强效降解。此外，CELMoD药物以单一S-异构体形式给药，可提供近100%活性成分，确保体内药效稳定，在增强疗效的同时可能降低非靶向效应带来的安全性风险。
此外，由于CELMoD药物具有免疫刺激的作用，其与现有MM疗法，如抗CD38单抗、CAR-T等，均展现出协同效应。临床前研究显示，iberdomide可使MM细胞表面的CD38水平升高，使达雷妥尤单抗等抗CD38单抗更易结合和杀伤MM细胞[8]，并通过激活NK细胞，明显提高抗CD38单抗介导的免疫杀伤效应[9]，从而可能实现更深的缓解。此外，针对RR（复发/难治）MM患者的研究提示，经iberdomide治疗后采集的外周血样产生的CAR-T细胞，其扩增率更高，杀伤功能更强，这表明iberdomide可能改善患者T细胞和NK细胞扩增，提升CAR-T细胞的制造成功率，并增强CAR-T细胞功能，从而提升治疗反应率、缓解深度和持久性[10]。
ASH作为血液肿瘤领域最受关注的学术会议之一，本届大会上公布了多项CELMoD药物相关临床研究，不仅展现了其实现高比例、持久MRD阴性的潜力，同时在联合新型疗法中表现出强大的协同作用，以及良好的安全性。
快速、深度缓解：在广泛患者人群实现MRD阴性
随着创新疗法的不断应用，MM的治疗目标正向MRD持续阴性等更深层次的缓解迈进。本次ASH大会上公布的两项研究显示，CELMoD药物在不同阶段MM中均展现了MRD阴性缓解方面的优势：
在新诊断MM患者中，一项 Iberdomide联合达雷妥尤单抗和地塞米松治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤的研究（摘要号2255）[11]显示，该联合方案可诱导高比例且持久的MRD阴性缓解：高达44%的患者在任意时间点达到MRD阴性CR，其中63.6%的患者在12个月时仍维持MRD阴性CR状态[11]。
而在RRMM患者中，另一项II期ReKInDLE研究（摘要号251）[12]显示， Iberdomide、卡非佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松（IberKDd）四药联合方案在早线复发MM中疗效可观：在12例MRD可评估患者中，66.7%的患者达到MRD阴性CR与PET阴性，且整体血液学AE可控。
傅琤琤教授指出，MRD是目前MM最深度的疗效评价手段。相比传统CR等疗效评估指标，MRD可准确评估MM治疗方案的深层疗效，并具有可动态监测的特性，可为治疗强度和持续时间提供依据，指导个体化治疗策略。目前，大量研究均已证实MRD阴性与长期预后相关，其应用地位正在全球范围内持续提升；也正因此，iberdomide的联合方案可诱导高比例、持久MRD阴性缓解的特性具有重要意义，提示其可能改善现有药物缓解较短暂、易复发的痛点，带来更佳的长期预后。
特殊人群无忧：肾功能不全患者疗效不受影响，无需调整剂量
肾功能不全是MM患者的常见并发症，约20%~50%的患者会在MM进程中出现肾功能不全[13]，伴肾功能不全的患者往往预后更差，临床治疗面临挑战。CC-220-MM-001研究亚组分析（摘要号5810）[14]显示，接受IberDd方案治疗的患者，无论肾损伤程度如何，其疗效（ORR、≥CR）和安全性均无显著差异，且肾损伤状态不影响Iberdomide的清除率。傅琤琤教授表示，这一发现提示Iberdomide安全性较好，轻、中度肾功能损伤患者无需调整Iberdomide的剂量，有望为该类特殊人群的治疗带来有效、安全的治疗新选择。
联合治疗，协同增效：拓展新型疗法应用前景
CELMoD药物具有的免疫刺激特性，使其在与新型免疫疗法的联合应用中展现出理想的协同潜力。Ib期MagnetisMM-30研究（摘要号100）[15]显示，Iberdomide联合BCMA/CD3双抗elranatamab治疗RRMM患者（中位治疗线数2.5，50%为三重耐药）疗效优于elranatamab单药既往数据，且安全性良好，3/4级感染和神经毒性发生率低。傅琤琤教授认为，该研究提示了iberdomide与双抗的协同作用，支持其作为双抗的联合用药选择，有望进一步提升临床疗效。
随着2025 ASH年会CELMoD药物多项研究结果的公布，MM治疗在探索深层次缓解方面的全新策略正不断丰富。作为EXCALIBER-RRMM、SUCCESOR-2等多项CELMoD药物临床III期试验的研究者，傅琤琤教授总结道，CELMoD药物凭借其在作用机制层面的突破，在众多早期研究中展现出可诱导高比例、持久MRD阴性缓解的潜力，且在肾功能不全患者中无需调整剂量，安全性良好；此外，CELMoD药物与抗CD38单抗、双抗、CAR-T等疗法均展现出协同增效。期待随着后续研究数据的不断成熟，进一步推进iberdomide在RRMM中的审评审批进程，并同步在移植后维持治疗等领域探索新的治疗方案，推动多发性骨髓瘤领域治疗结局革新。
专家简介
1.Gandhi UH, Cornell RF, Lakshman A, et al. (2019) Outcomes of patients with multiple myeloma refractory to CD38-targeted monoclonal antibody therapy. Leukemia, 33(9), 2266–2275.
2. Mateos MV, Weisel K, De Stefano V, et al. (2022) Real-world effectiveness and safety of treatments in relapsed/refractory multiple myeloma: LocoMMotion study. Haematologica, 107(9), 2174–2186.
3.Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. (2021) Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. New England Journal of Medicine, 384, 705–716.
4. 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会（2022）《中国首次复发多发性骨髓瘤 诊治指南（2022年版）》, 中华血液学杂志, 43(10), pp. 810-816. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.10.003.
5. Ito, T. & Handa, H. (2016) ‘Cereblon and its downstream substrates as molecular targets of immunomodulatory drugs’, International Journal of Hematology, 104: 293–299. doi:10.1007/s12185-016-2073-4.
6.Uttamsingh, V., et al. (2013) ‘CTP-221, a deuterated S‑enantiomer of lenalidomide, is greatly stabilized to epimerization and results in a more desirable pharmacokinetic profile than racemic lenalidomide’, Cancer Research, 73(8 Suppl): Abstract nr 3357. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-3357.
7.Lai, A.C, et al. (2016). Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm. Nature Reviews Drug Discovery volume 16, pp. 101–114.
8.Amatangelo M., et al. (2020) ‘Preclinical and translational data support development of iberdomide in combination with CD38‑ and SLAMF7‑directed monoclonal antibodies: evidence for rational combinations’, Abstract 1359, 2020 American Society of Hematology Meeting. December 5 2020.
9.Björklund C C., et al. (2020) ‘Iberdomide (CC‑220) is a potent cereblon E3 ligase modulator with antitumor and immunostimulatory activities in lenalidomide‑ and pomalidomide‑resistant multiple myeloma cells with dysregulated CRBN’, Leukemia, 34(4), pp. 1197–1201. doi:10.1038/s41375‑019‑0620‑8.
10.Aleman, A., et al. (2025). Iberdomide (IBER) treatment enhances manufactured CAR T cell expansion and functionality and is immunostimulatory in patients post-car t cell therapy. Poster PF685, EHA2025 Congress, European Hematology Association, 12–15 June 2025, Madrid, Spain
11.Jeyaraju, D. et al. (2025) Longitudinal analysis of MRD negativity and immune dynamics in patients with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma treated with iberdomide, daratumumab, and dexamethasone from the CC-220-MM-001 trial. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting Abstracts, 2255.
12.Landgren, O. et al. (2025) A phase 2 trial of iberdomide, carfilzomib, daratumumab and dexamethasone quadruplet therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: The rekindle study. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting Abstracts, 251.
13.Du J, Fang B, Li J, et al. A study of carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma in China. Int J Hematol. 2021；113（3）:422-429.
14.Sureda Balari, A. et al. (2025) Iberdomide plus daratumumab and dexamethasone (IberDd) in patients with newly diagnosed multiple myeloma by renal function: A subgroup analysis of the CC-220-MM-001 trial. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting Abstracts, 5810.
15.Suvannasankha, A. et al. (2025) Safety and efficacy of elranatamab in combination with iberdomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Results from the phase 1b MagnetisMM-30 trial. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting Abstracts, 100.
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