骨骼是晚期肺癌患者常见的转移部位，肺癌骨转移以溶骨性病变为主，常伴随病理性骨折及脊髓压迫等骨相关事件（SREs），严重影响患者的生存质量与活动能力。放射治疗作为局部治疗的核心手段，在缓解骨痛、预防病理性骨折等方面发挥着不可替代的作用。随着放疗技术的不断进步和治疗理念的更新，其在肺癌骨转移管理中的角色已从传统的姑息止痛，逐步发展为可与靶向、免疫等系统治疗协同整合的重要治疗组成。与此同时，以地舒单抗为代表的骨保护药物的规范应用，进一步巩固了骨骼健康，与放疗形成局部控制与全身保护的双重防线，推动肺癌骨转移进入精准化、全程化管理的新阶段。为进一步明确放射治疗在肺癌骨转移中的临床定位、探讨其与骨保护药物及系统治疗的协同整合策略，并展望未来发展方向，【肿瘤资讯】特邀四川省人民医院兰海涛教授，结合丰富临床经验与前沿进展，深入解读肺癌骨转移的放疗价值、全程管理理念及未来探索方向。
四川省医学科学院•四川省人民医院
电子科技大学附属医院
肿瘤中心副主任 主任医师
中国抗癌协会肿瘤内科学专委会委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专业委员会委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
四川省抗癌协会第七届理事会副理事长
西部放射治疗协会第三届理事会常务理事
四川省医疗卫生与健康促进会肿瘤学专委会主任委员
四川省抗癌协会肿瘤精准医学临床转化专委会副主任委员
四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
四川省抗癌协会肿瘤放射治疗专委会副主任委员
成都市抗癌协会肺癌诊疗一体化专业委员会副主任委员
美国健康与科学大学Knight癌症研究所放射治疗中心访问学者
立体定向放疗超越姑息，成为寡转移肺癌综合治疗的重要组成部分
肺癌骨转移以溶骨性病变为主，常伴随较高骨折风险。近年来立体定向放射治疗（SBRT）在寡转移肺癌中的应用也日益广泛。您如何看待放射治疗在控制症状、预防骨相关事件方面的作用及其治疗策略，尤其是立体定向放疗在延缓疾病进展、改善患者生存方面的潜力？其在联合靶向或免疫治疗时有哪些值得关注的应用价值？
兰海涛教授：肺癌是一种容易出现骨转移的肿瘤类型，放射治疗作为一种重要的局部治疗手段，在控制骨转移病灶、缓解疼痛、降低骨折风险等方面发挥着核心作用。其目标不仅在于快速缓解症状、改善生活质量，还在于与全身系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等）协同，以期达到更好的疾病控制和更长的生存获益。
放疗策略需根据患者的具体情况个体化制定，包括年龄、身体状况、转移部位等因素。近年来，放疗技术的进步，特别是立体定向放射治疗的广泛应用，使得针对脊柱等复杂部位的骨转移灶也能实现高精度、高剂量的照射，从而在较短时间内取得更好的局部控制效果。
关于SBRT在寡转移肺癌中的应用，其意义已经超越了传统的姑息治疗范畴。SABR-COMET研究[1]证实，对于多种实体瘤（包括肺癌）的寡转移灶（1-5个转移灶），采用SBRT积极处理，与单纯药物治疗相比，能够显著延缓疾病进展，甚至延长患者的总生存期（OS：50个月 vs 28个月）。随后，专门针对非小细胞肺癌的II期随机对照研究[2]进一步证实，对于一线系统治疗后未进展的寡转移患者，接受局部巩固治疗（包括SBRT）相比单纯观察，显著延长了中位PFS（14.2个月 vs 4.4个月）和OS（41.2个月 vs 17.0个月），为SBRT在肺癌寡转移中的生存获益提供了直接证据，表明放疗已成为综合治疗策略中的重要组成部分。
在与靶向治疗的联合方面，SBRT尤其适用于处理耐药后出现的“孤立进展”。例如，在EGFR突变患者中，靶向药耐药后可能出现局部的骨转移灶进展，而全身其他病灶仍控制良好。此时，对进展的孤立骨病灶进行大剂量的SBRT，可以有效控制局部病灶，从而延长原有靶向药物的有效使用时间，推迟治疗方案的更换[3]。
在与免疫治疗的联合方面，SBRT可与免疫系统产生协同作用，共同提升抗肿瘤疗效。放疗可通过局部照射诱导免疫细胞浸润、改善肿瘤免疫微环境，并促进肿瘤抗原释放，形成“原位疫苗”效应，从而增强系统免疫应答。低剂量放疗在免疫调节方面的探索也显示其具备激活“冷肿瘤”免疫状态的潜力。这一协同机制已在多项临床研究中得到验证。PACIFIC研究事后分析[4]证实，接受放化疗后序贯免疫巩固治疗的患者，其PFS与OS均显著获益，为放疗与免疫联合提供了高级别循证依据。PEMBRO-RT[5]等研究也初步显示，在免疫治疗前对单个病灶进行SBRT预处理，能提高客观缓解率和无进展生存期。
这些证据表明，在靶向与免疫治疗时代，放疗已超越其在传统治疗中主要用于骨转移病灶姑息治疗的范畴，发展为可与系统治疗协同增效、整体延长患者生存、改善生活质量的重要综合治疗手段，在肺癌全程管理中发挥日益关键的作用。
骨保护药物全程护航，与放疗协同构建骨转移管理的重要支柱
在放疗同时，骨保护药物的使用也至关重要。您在实际临床实践中如何将放疗与地舒单抗等药物协同整合进肺癌骨转移患者的全程管理？有哪些时机或人群方面的考量？
兰海涛教授：骨转移的本质是破骨活动超过了成骨活动，导致骨破坏，进而引发病理性骨折等SREs。有效的抗肿瘤治疗（包括放疗和系统治疗）可以使病灶缩小、疼痛减轻，但已被破坏的骨质需要时间修复。地舒单抗这类骨保护药物，通过抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，并促进骨形成和修复。因此，骨保护药物与放疗及系统治疗协同，能够更快速、更显著地降低承重骨骨折的风险，加速骨骼的康复。
在治疗时机上，临床实践中，一旦患者确诊骨转移，就会尽快启动骨保护药物治疗。它与放疗或化疗等抗肿瘤治疗并不冲突，而是同步进行。我们将骨保护剂视为肿瘤支持治疗的重要组成部分，通常在治疗伊始就整合进患者的全程管理方案中。
从适用人群来看，原则上，所有肺癌骨转移患者，只要没有未纠正的低钙血症等禁忌症，都是骨保护药物的适用对象。特别是对于存在多发骨转移、明显溶骨性破坏、承重骨受累等高危因素的患者，强化骨保护治疗能带来更显著的临床获益，有效减少骨相关事件，保障生活质量。
在安全性考量方面，地舒单抗不经肾脏代谢，这对于合并肾功能不全（在老年肺癌患者中较为常见）的患者而言，是一个重要的安全性优势[6,7]。当然，也需关注其潜在风险，如下颌骨坏死。因此，在启动治疗前，建议患者进行口腔健康评估，对于口腔健康状况不佳的患者需谨慎使用，并加强监测，这是预防这一罕见但严重并发症的关键环节[8]。
需要强调是，随着免疫治疗在肺癌治疗中的广泛应用，骨保护药物的角色也正被重新定义。研究发现，其价值已超越单纯的骨骼保护。骨转移灶可诱导破骨细胞异常活化并释放骨桥蛋白（OPN）等因子，这些因子进入循环后能产生全身性免疫抑制，削弱免疫检查点抑制剂的疗效。以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂，通过精准抑制破骨细胞的活性，可从源头上减少OPN等免疫抑制因子的产生，从而有助于解除免疫抑制状态，恢复T细胞功能，提示骨保护药物与免疫治疗的联合，是肺癌骨转移的综合治疗中具有重要价值的协同策略[9]。
迈向智慧放疗与系统整合，探索肺癌骨转移治疗新边界
展望未来，您认为肺癌骨转移的放射治疗还有哪些值得探索的方向？例如新型放射药物、影像引导技术、或与系统性治疗的进一步整合？
兰海涛教授：肺癌骨转移是该疾病常见的远处转移形式之一。由于肺癌具有高度恶性且易扩散的生物学特性，除了骨骼外，脑部、肝脏及对侧肺部也是常见的受累部位。患者预后的改善，核心取决于全身系统性药物治疗的进展。目前，随着新型抗肿瘤药物的不断研发，患者的生存期有望得到进一步延长。与此同时，针对骨转移灶的局部处理技术也在不断发展。
首先，放疗技术本身在不断革新。从传统分次放疗发展到SBRT，再到大分割（hypofractionated）放疗，最新的研究热点已转向闪射放疗（FLASH），这些技术均旨在提升剂量递送效率并降低正常组织损伤。与此同时，放射性核素治疗正成为肿瘤内照射的有前景补充手段。针对小细胞肺癌（SCLC）中高度表达的DLL3[10]，已有多种放射性配体进入临床研究，旨在实现肿瘤特异性内照射。该策略已在前列腺癌中得到验证并实现药物上市。
其次，在影像引导与人工智能方面，图像引导技术的进步（如磁共振引导放疗）能实现治疗过程中的实时追踪，保障高精度治疗的安全实施。而人工智能的融入，则有助于实现靶区自动勾画、剂量方案优化和疗效预测[11]，推动放疗向更高效、更同质化、更个体化的“智慧放疗”方向发展。
最重要的探索方向，我认为是局部治疗与系统治疗的深度整合与协同。未来，需要在靶向治疗、免疫治疗乃至抗体药物偶联物等新型系统治疗的框架下，更深入地研究如何最佳地联合局部放疗。例如，明确联合的最佳时机、剂量模式，以及如何利用液体活检等动态监测技术，精准识别那些最适合进行局部介入的寡进展病灶[12]，从而实现真正个体化的、能够最大程度延长生存和改善生活质量的综合治疗策略。
总结
放射治疗在肺癌骨转移管理中已从单纯的姑息止痛手段，演进为可与系统治疗深度协同、甚至改变疾病进程的重要局部治疗方式。SBRT的精准实施，为寡转移患者提供了延长生存的新可能；而与靶向、免疫治疗的联合，尤其在处理孤立进展和激活全身免疫应答方面，展现出广阔的临床应用前景。与此同时，以地舒单抗为代表的骨保护药物早期、长期应用，与放疗形成局部控制与全身保护的双重保障，显著降低骨相关事件风险，提升患者生活质量。展望未来，肺癌骨转移的治疗将继续朝着更精准、更智慧、更整合的方向发展。新型放射性核素药物、人工智能引导的放疗技术，以及放疗与免疫、靶向治疗的时序与模式优化，将成为重要的探索方向。通过局部与系统治疗的有机结合，我们有望为肺癌骨转移患者构建起更坚固、更持久的生命防线，真正实现生存时间与生活质量的同步提升。
[1] Palma DA, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2830-2838.
[2] Gomez DR, et al. Local Consolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients With Oligometastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of a Multi-Institutional, Phase II, Randomized Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 20;37(18):1558-1565.
[3] Weickhardt AJ, et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1807-1814.
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