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NatCommun丨张金华教授团队发现结直肠癌免疫治疗新靶点

12月17日

来源:BioArt

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，也是第二大癌症死亡原因。当前针对结直肠癌的免疫疗法主要聚焦于T细胞，该细胞在协调抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用。基于T细胞的免疫疗法与靶向治疗的联合应用具有协同效应，该策略已在动物模型和临床试验中得到广泛验证。尽管以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点疗法已成为肿瘤治疗的重要手段，但仅对部分结直肠癌患者有效，多数患者存在响应不佳或耐药问题^【1】。此外，现有疗法还可能引发结肠炎、皮疹等不良反应，临床亟需挖掘新的免疫调控靶点，改善治疗效果并降低副作用。

淋巴细胞抗原-纤溶酶原激活剂尿激酶受体结构域蛋白6（Lypd6b）是一种新发现的神经调节相关分子，于2009年首次鉴定并克隆^【2】。研究证明Lypd6b通过α3β4型烟碱型乙酰胆碱受体抑制nAChR介导的电流^【3】。此外，该基因与自闭症及智力障碍存在关联。其在肿瘤微环境及抗肿瘤免疫中的功能完全未知。

2025年12月11日，北京交通大学张金华教授团队在Nature Communications在线发表了题为Lypd6b depletion promotes CD8+ T cell-mediated anti-tumor immunity via metabolic reprogramming in colorectal cancer的研究论文。该研究首次报道了Lypd6b为新型免疫抑制分子，揭示了Lypd6b在结直肠癌免疫调控中的关键作用，系统阐明了Lypd6b缺失通过PI3K/mTOR/LDHA通路促进CD8+ T细胞糖代谢，增强其抗肿瘤免疫的分子机制，为结直肠癌免疫治疗提供了全新的分子靶点。

研究团队通过系统分析临床数据与动物模型发现，Lypd6b在结直肠癌癌组织中表达高于癌旁组织，且与病情进展密切相关，提示Lypd6b在结直肠癌发生发展中可能发挥重要作用。接下来该团队构建了Lypd6b-EGFP标签小鼠，通过免疫荧光与流式染色证明了Lypd6b主要在CD8⁺T细胞中表达，其次在CD4⁺ T细胞中表达。并进一步首次构建了Lypd6b全身性敲除（Lypd6b−/−）和CD8⁺T细胞特异性Lypd6b基因敲除（CD8Lypd6b−/−）小鼠，采用AOM/DSS诱导的原发结肠癌模型和MC38、CMT-93结肠癌移植瘤模型，证明了Lypd6b敲除抑制结直肠癌发生和肿瘤生长。深入研究发现，Lypd6b敲除促进CD8⁺T细胞的活化和增殖，进而促进CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫功能。

在分子机制层面，研究团队揭示了Lypd6b敲除促进CD8⁺T细胞功能的机制，Lypd6b缺失启动下游PI3K-mTOR-LDHA信号级联反应，进而促进CD8⁺ T细胞的糖酵解，抑制氧化磷酸化。使用mTOR抑制剂或LDHA抑制剂可逆转Lypd6b缺失带来的糖酵解增强及CD8⁺T细胞活化效应。团队进一步探索了Lypd6b靶向与现有疗法的协同作用。

Lypd6b敲除促进结肠癌荷瘤小鼠对奥沙利铂治疗的敏感性。此外， Lypd6b基因敲除小鼠，联合PD1抗体治疗，抗肿瘤效果显著增强，凸显了Lypd6b在结直肠癌治疗中的临床转化潜力。临床结肠癌单细胞测序数据库分析显示，Lypd6b低表达的结肠癌患者对PD-1抑制剂治疗的响应率更高，且生存期更长，提示Lypd6b或可作为CRC免疫治疗的潜在靶点。

图2 结肠癌中Lypd6b调控CD8+ T细胞代谢和抗肿瘤免疫的示意

该研究首次将Lypd6b定义为免疫抑制分子，为CRC免疫治疗提供了全新靶点；揭示了“Lypd6b-PI3K/mTOR/LDHA-CD8⁺T细胞代谢”这一全新调控轴，为理解T细胞代谢重编程在抗肿瘤免疫中的作用提供了新视角；靶向Lypd6b联合抗PD-1抗体或化疗，有望成为CRC治疗的新策略。北京交通大学张金华教授，纽约大学王俊教授及北京生命科学研究所王凤超研究员为本论文共同通讯作者。博士研究生刘婷，曾凡新博士，博士研究生李祖寅和硕士研究生程蕾蓉为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67344-w

责任编辑：肿瘤资讯-古木
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12月17日

梁利星

平遥县人民医院 | 肿瘤内科

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