当前，前列腺癌根治术后复发伴骨转移仍是临床诊疗的难点，此类患者预后面临严峻挑战，且骨保护治疗在临床应用中存在启动时机晚、应用率低等不规范问题。然而，骨保护治疗的价值远不止预防骨相关事件（SREs），其通过阻断骨转移介导的全身免疫抑制通路，有望协同免疫治疗实现全身获益，这一潜力亟待重视。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀江西省人民医院贾灵华教授深入解读前列腺癌骨转移的综合管理策略，以期为优化临床治疗方案、实现患者全身获益提供参考。
江西省人民医院泌尿外科
医学博士，副教授，硕士研究生及规培导师，教学主任
江西省保健学会泌尿外科学分会副主任委员
江西省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委
江西省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤青委会副主任委员
江西省研究型医院学会泌尿系结石分会常委
江西省医师协会男科与性医学分会常委
江西省医学会泌尿内镜学会委员
江西省医师协会泌尿外科学医师分会委员
江西省医学会泌尿外科学分会委员
江西省研究型医院学会泌尿外科学分会委员
省委组织部人才服务团成员
英国York Teaching Hospital访问学者
泌尿系肿瘤的机器人辅助腹腔镜技术及全程管理；泌尿系统疑难疾病的诊治
前列腺癌术后骨转移危害显著，骨保护治疗需早期规范干预
贾灵华教授：世界范围内前列腺癌发病率居男性恶性肿瘤第2位，癌症特异性病死率居第5位1。根治性前列腺切除术是治疗局限期前列腺癌的标准治疗方案，目标是根除肿瘤的同时尽可能保持盆底各组织和器官功能。尽管根治性前列腺切除术经历了开放到腹腔镜再到机器人辅助腹腔镜的演变，手术技巧逐渐完善成熟，但仍有部分患者会在根治术后发生生化复发（BCR），其中的高危患者如未得到及时诊治会很快进展到临床复发，进而对患者的生命造成威胁。并且前列腺癌根治术后复发的危险因素多样，包括切缘阳性、病理高分期、高 Gleason 评分以及淋巴结侵犯等2-4。
尤其需要重视的是，骨骼是最常见的癌症转移部位，且骨转移常见于晚期前列腺癌。骨转移的并发症包括体能状态下降、生存质量(QOL)下降以及骨相关事件（SREs），SRE定义为需行骨骼放疗和/或手术、病理性骨折、脊髓压迫症以及恶性肿瘤高钙血症5。前列腺癌成骨性转移属病理性成骨，骨破坏持续存在。虽早期无明显症状，但仍会严重影响患者疗效及预后。因此，骨转移治疗目标并非缓解症状，而是尽早干预不良预后因素，帮助患者实现整体治疗获益——预防和延缓SRE，同时提升疗效、延长生存。在疾病管理上，一旦确诊骨转移，应立即启动规范的骨保护治疗（例如地舒单抗），并将其与全身性的系统治疗相结合，形成多学科协作（MDT）的综合管理模式6,7。
不过，该领域的临床实践仍面临诸多显著挑战。由于临床对骨转移治疗目标的认知不足，骨保护药物的应用暴露出诸多不规范问题。其一，骨保护治疗启动时机普遍偏晚，往往等到出现骨痛等症状才用药；其二，无论是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）还是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），骨保护治疗的联合应用率均偏低；此外，特定患者人群的风险也未被充分重视。更值得关注的是，骨转移不仅可引发SREs，还可能介导全身性的免疫抑制，因此对接受免疫治疗的骨转移患者，确诊骨转移后联合骨保护药物，或有助于更有效地控制由骨转移引发的全身性免疫抑制。总体来看，临床实践中这种以症状为导向的治疗模式，偏离了从“局部获益”到“全身获益“的治疗目标6,8-10。
免疫治疗获益有限，骨转移驱动免疫抑制
贾灵华教授：尽管前列腺癌根治性切除术、雄激素剥夺疗法(ADT)、放疗、化疗等已成为前列腺癌的常规治疗手段，但这些方法对于转移性和晚期前列腺癌的疗效依然有限。前列腺癌免疫疗法的开发以及与传统疗法的综合应用，有望通过增强免疫反应弥补传统疗法的不足，为晚期前列腺癌患者提供新的治疗选择和希望。免疫疗法可通过激活机体的适应性免疫应答，靶向原发肿瘤和转移灶，从而有效识别并杀伤癌细胞，现已成为癌症治疗领域的前沿策略。
研究发现，免疫疗法在前列腺癌治疗中具有诸多优势。具体来说，前列腺癌细胞表面表达多种肿瘤相关抗原，可作为特异性抗原靶点被宿主免疫系统识别和攻击，从而实现高度靶向治疗，且毒副作用较小。另外，前列腺癌作为一种“惰性”肿瘤，其相对缓慢的生长特性为免疫系统提供了充足的反应时间，从而增强免疫应答效果。此外，免疫疗法可基于患者特定的分子特征制定个性化精准治疗方案，在提高疗效的同时减少副作用。但遗憾的是，相比之下，前列腺癌患者从免疫治疗中获益有限，目前认为主要原因是前列腺癌是一种免疫“冷”肿瘤，具有低肿瘤突变负荷和抗原表达、免疫抑制性肿瘤微环境以及多种免疫逃逸机制11。
目前，研究新发现了“RANKL-OPN 全身免疫抑制链”这一机制：当癌症发生骨转移时，会破坏骨骼微环境，激活RANKL信号通路。这一过程不仅会促进破骨细胞介导的骨破坏，还会诱导破骨细胞产生并释放大量的骨桥蛋白（OPN） 进入血液循环。这些循环中的OPN能够作用于远端的骨外肿瘤，重编程肿瘤微环境，通过损害CD8+ T细胞的募集及其关键亚群TCF1+ 前体细胞的分化等机制，来抑制全身的抗肿瘤免疫反应，最终导致机体对免疫疗法产生耐药12。不仅如此，这种免疫抑制作用与是否出现骨转移症状无关，只要骨转移存在，活跃的破骨细胞就在持续释放OPN，因此，无论患者处于何种阶段，积极干预骨转移的OPN释放进程，成了通过骨保护治疗来突破免疫抑制难点，以期超越局部骨保护，为患者带来更深远的全身性获益的新选择13。
靶向“RANKL通路”，骨保护与免疫治疗协同获益
贾灵华教授：近年研究揭示，RANKL/RANK通路同样是连接骨微环境与全身免疫状态的关键桥梁。在临床前模型中，通过使用RANKL抑制剂（如地舒单抗） 或中和OPN的抗体进行干预，均被证实能够逆转这种免疫抑制状态，恢复免疫疗法的疗效13。在全身免疫调节方面，免疫治疗联合RANKL抑制剂展现出协同增效的潜力，该联合策略有望从源头阻断“RANKL-OPN全身免疫抑制链”，从而逆转免疫抑制、增强整体免疫疗效13。
地舒单抗是一种全人源化的单克隆抗体，能够特异性地靶向RANKL结合，阻止RANKL活化破骨细胞表面的RANK，从而阻断RANKL激活破骨细胞、破骨细胞前体表面的受体RANK，打破骨转移的“恶性循环”过程。尤为值得一提的是，地舒单抗通过调节RANKL-NF-κB-SPP1这一信号轴，抑制SPP1的表达，从而有助于削弱免疫抑制，增加细胞毒性CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润和活性，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。这为其与免疫检查点抑制剂等疗法的协同提供了理论基础。研究发现，与未使用骨保护药物的患者相比，联合地舒单抗可显著提升生存获益9，10。
前列腺癌素有“免疫荒漠”之称，对免疫治疗单药反应不佳。地舒单抗潜在的免疫调节作用，使其与免疫疗法联用成为值得探索的策略，有望破解这一困境。尽管在前列腺癌领域尚需更多临床数据，但初步研究已显示出积极信号。认识到地舒单抗的潜在协同价值，有助于推动其更早、更规范地融入整体治疗方案，实现骨骼与全身治疗获益的最大化。“免疫协同，全身获益”的理念代表着骨转移治疗的重要发展方向，但其全面落地仍面临一些挑战和需要探索的空间。未来研究的一个重要方向是寻找能够预测地舒单抗免疫协同疗效的生物标志物。随着证据的不断积累，地舒单抗这类药物在未来前列腺癌的联合治疗策略中，有望从辅助的“支持性角色”，升级为肿瘤治疗中"主动协同的关键性角色"。
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