2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）正在如火如荼地开展，会上多项前沿研究为乳腺癌治疗领域带来了新的思路与方向。其中，浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授团队的一项题为“Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, dalpiciclib, and exemestane in triple-positive breast cancer: a multicenter phase II trial”的研究（Abstract PS3-11-30）[1]入选大会壁报展示。该研究探索了“去化疗”的四药联合方案在三阳性乳腺癌（TPBC）新辅助治疗中的应用。【肿瘤资讯】在大会现场第一时间采访了傅佩芬教授，深度解读该研究的设计初衷、临床数据与未来探索方向。
浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼青委主任委员
浙江省数理医学学会乳腺癌临床试验委员会主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
专家访谈
Q1. 首先，请您为我们概述当前TPBC的系统性治疗策略，以及在这一领域，您认为最值得关注和亟待解决的临床需求是什么？
傅佩芬教授：TPBC具有独特的生物学特征，即雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）与HER2同时阳性。这意味着在肿瘤发生发展机制上，存在两套驱动基因系统，且ER信号通路与HER2信号通路之间存在复杂的“串扰”（Cross-talk），这使其有别于单纯的HER2阳性乳腺癌。目前，针对HER2阳性乳腺癌（包括三阳性）的标准新辅助治疗策略，仍以化疗联合抗HER2靶向治疗为主，例如TCbHP（紫杉类/卡铂/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗）方案。然而，这种高强度的治疗方案并不一定适合所有患者。
临床实践中，我们面临着显著的挑战和未被满足的需求。一方面，鉴于TPBC存在双重驱动通路，理论上同时抑制ER和HER2通路可能产生协同效应，这为“去化疗”提供了理论基础。另一方面，部分患者在抗HER2新辅助治疗中会出现耐药，且存在大量具有特殊需求的患者群体，例如年老体弱无法耐受化疗的患者，以及年轻、处于职业上升期且无法长期脱离工作岗位的女性。她们迫切需要一种不良反应更低、甚至可居家管理的治疗方案。基于此，我们团队设计了这项基于“双靶向抗HER2”联合“双内分泌（CDK4/6抑制剂+AI）”的四药联合方案，旨在探索在去化疗的前提下，能否为患者带来生存获益与生活质量的双重提升。
Q2. 该研究结果显示，总病理完全缓解（tpCR）率为23.3%，残余肿瘤负荷（RCB）0-1级的比例高达76.6%，且客观缓解率（ORR）达到100%，您认为这些数据反映了该方案在哪些方面的潜在优势，您如何解读？
傅佩芬教授：我们这项研究采用了“抗HER2双靶+内分泌治疗+CDK4/6抑制剂”的四药联合去化疗方案，具体为吡咯替尼联合曲妥珠单抗（抗HER2双靶），协同达尔西利（CDK4/6抑制剂）与依西美坦（芳香化酶抑制剂）。
关于疗效数据的解读，我们可以参考国际上的NA-PHER2研究，该研究同样探索了四药联合（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+氟维司群+哌柏西利）去化疗模式，其报告的pCR率为27%[2]。我们的研究结果显示tpCR率为23.3%，两者数据较为接近，验证了此类“靶向+内分泌”联合策略在三阳性群体中的有效性。值得一提的是，我们在设计中引入了国产小分子TKI吡咯替尼替代帕妥珠单抗，这是基于既往研究显示小分子TKI在HR阳性亚群中似乎展现出更快的缩瘤趋势，从而促成了这种“大小分子联合”的策略。
与传统含化疗抗HER2新辅助方案相比，24%的tpCR率虽未呈现突破性提升，但结合研究中其他关键疗效指标，可清晰看到该方案的独特优势。其一，客观缓解率（ORR）达到100%，这意味着所有可评估患者均实现了肿瘤客观缩小，体现了方案强大的肿瘤控制广度，说明该方案对TPBC患者具有广泛的疗效覆盖性。其二，残余肿瘤负荷（RCB）0-1级比例高达76.6%，RCB 0-1级代表肿瘤退缩充分、残余病灶极少，而RCB状态是TPBC患者长期预后的重要预测指标，这一数据提示该方案能实现深度肿瘤退缩，为患者带来潜在的长期生存获益。其三，从动态疗效监测来看，我们对患者进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测，结果显示基线ctDNA阳性的患者在治疗中期全部转为阴性，这表明方案起效迅速，能快速清除肿瘤细胞，为后续手术及长期管理奠定良好基础。
表1 疗效结果
值得注意的是，该方案的优势不仅体现在疗效上，还体现了一定的社会学获益。研究中70%以上的入组患者为绝经前女性，其中近50%的患者在治疗期间仍能坚持全职工作且保持高出勤率，未出现≥4级不良反应，主要3级不良反应为腹泻（30.3%）和中性粒细胞减少（22.6%），且多集中在治疗前两周期，后续毒性反应可控。这种“高效+低毒”的特点，正是该去化疗方案相较于传统含化疗方案的核心竞争力所在，也为职场女性提供了一种无需脱离社会生活的治疗新选择，极大增强了患者的治疗信心。
Q3. 我们关注到您团队在生物标志物方面也进行了深入探索。能否分享一下目前的初步发现？基于研究的安全性和疗效数据，您认为这种“去化疗”方案未来理想的获益人群是哪些？
傅佩芬教授：由于本研究为小样本（N=33）探索性Ⅱ期试验，生物标志物的分析尚处于初步阶段，但我们已经观察到了一些有价值的信号。在分子机制层面，我们通过MRD动态监测和通路分析发现，PIK3CA及WNT通路的突变状态与治疗疗效存在一定关联。此外，团队正在利用治疗前后的组织样本进行空间组学蛋白分析，以期从微环境和蛋白表达层面揭示更深层次的响应机制。
关于该方案未来的适用人群，结合疗效与安全性数据，我认为主要定位于两类有“降阶梯”治疗需求的群体。一类是高龄或体能状态较差的患者，这类人群往往无法耐受标准含化疗方案的毒性，以口服为主的去化疗方案提供了安全有效的替代选择；另一类是有强烈社会功能保留需求的职场女性，对于不愿因化疗脱发、疲乏而中断工作的年轻患者，该方案在保证高肿瘤缓解率的同时，最大程度地保护了患者的生活质量和社会功能。未来，我们期待通过更大样本量的研究及深入的转化医学分析，进一步精准筛选获益人群，优化TPBC的去化疗治疗策略。
研究介绍
背景
TPBC定义为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）同时表达，约占所有乳腺癌的10%-15%。在该亚型中，结合曲妥珠单抗基础的HER2靶向治疗与化疗的标准新辅助方案疗效有限。耐药机制归因于HER受体的异二聚化、HER2与ER信号通路的cross-talk以及PI3K/AKT/mTOR通路的激活。将HER2靶向治疗与内分泌治疗及CDK4/6抑制剂联合使用，可能有助于克服这种耐药性。NA-PHER2研究证实了去化疗方案（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、哌柏西利和氟维司群）在TPBC中的潜在获益。吡咯替尼是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，在临床前模型中显示出与CDK4/6阻断剂的协同活性。在II期MUKDEN 01试验中，吡咯替尼联合达尔西利和来曲唑在TPBC中显示出应用前景，但疗效仍未达临床预期。基于此理论基础，我们在II-III期TPBC患者中评估了一种新型的去化疗新辅助方案：吡咯替尼、曲妥珠单抗、达尔西利和依西美坦。
方法
符合入组条件的患者为既往未接受系统治疗的II-III期TPBC，定义为ER >10%，PR >1%，且HER2阳性（免疫组化3+或原位杂交阳性）。患者接受吡咯替尼（320 mg 口服，每日一次，每4周为一个周期，共5个周期）、曲妥珠单抗（静脉给药：负荷剂量8 mg/kg，随后6 mg/kg，每3周一次，共6个周期；或皮下注射：600 mg，每3周一次，共6个周期）、达尔西利（125 mg 口服，每日一次，每4周周期的第1-21天给药，共5个周期）和依西美坦（25 mg 口服，每日一次，每4周为一个周期，共5个周期），随后进行手术。主要终点是总病理完全缓解（tpCR），定义为ypT0/is ypN0。
结果
2022 年 9 月至 2025 年 2 月期间，共纳入 33 例患者。患者中位年龄为 48 岁（范围 29-75 岁）。基线时的疾病分期包括：17 例（51.5%）为 IIA 期、11 例（33.3%）为 IIB 期、4 例（12.1%）为 IIIA 期、1 例（3.0%）为 IIIC 期。25 例患者（75.8%）的基线 Ki-67 表达水平≥30%。
截至 2025 年 6 月 10 日，30 例患者已接受手术。根据可用的病理数据，病理完全缓解（pCR）率为 23.3%（30 例中的 7 例）；23 例患者（76.7%）的残留癌负荷为 0-1 级，24 例患者（80.0%）达到 Miller-Payne 分级 4-5 级的疗效。其中 15 例达到完全缓解，15 例达到部分缓解，客观缓解率为 100%。
不良反应在治疗的前两个周期中最常发生，未报告 4 级及以上的不良事件。最常见的 3 级不良事件为腹泻（30.3%）。
结论
这种去化疗的四药联合靶向新辅助方案在早期TPBC中展示了具有前景的抗肿瘤活性和可控的毒性。这些数据支持进一步评估该方案，作为TPBC中标准含化疗新辅助疗法的潜在替代方案。
[1] Peifen Fu, et al. Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, dalpiciclib, and exemestane in triple-positive breast cancer: a multicenter phase II trial. 2025 SABCS abstract PS3-11-30.
[2] Gianni, Luca et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology, Volume 19, Issue 2, 249 - 256
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