乳腺癌是我国女性第二常见的癌症，其年标化发病率和死亡率仍在缓慢上升[1]。此外，乳腺癌是恶性肿瘤脑转移的第二高发癌种，发生率达15%-20%[2]，对于转移性HER2+或TNBC来说，更有高达33%-50%的患者会在其一生中发生脑转移[3]；
近年来由于越来越多的新的治疗方法尤其是精准治疗的兴起，肿瘤患者生存期及生活质量都得到了很大的提高，但由于中枢神经系统（CNS）解剖及生理上的特殊性，各种治疗手段难以达到理想的效果，脑转移病灶因而被称为恶性肿瘤最后的“庇护所”[2]，未经治疗的脑转移的患者的中位生存期为1个月-2个月[2]。
为了进一步提升乳腺癌脑转移（BCBM）诊治规范化水平，由解放军总医院第五医学中心王涛教授担任主持，福建省肿瘤医院刘健教授、天津医科大学肿瘤医院史业辉教授，及辽宁省肿瘤医院孙涛教授共同围绕乳腺癌脑转移相关话题进行圆桌论道。本次圆桌会议分为两个环节：首先是“快问快答”，随后将进入深入的圆桌讨论。
本期特邀专家
福建省保健委专家
福建省人大常委
民进福建省委副主委
省人大代表资格审查委员会委员
福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任
福建省医学会乳腺病学分会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病分会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员
福建省医学会罕见病分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家
《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》《肿瘤学杂志》《中国肿瘤》
《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》编委
天津医科大学肿瘤医院
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会 常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常务委员
天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员
天津市医学会临床试验分会副主任委员
天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委
解放军总医院第五医学中心肿瘤内科四病区负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委 员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
辽宁省肿瘤医院 乳腺内科主任、博导
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医、“兴辽”领军人才
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员
辽宁省药学会药物临床评价研究专业委员会副主委
观点速览，快问快答
问题一：您认为全身治疗对于乳腺癌脑转移（BCBM）是？
A.金牌搭档（还是局部放疗为主）
B.主力猛将（更有利于延缓局部放疗时间，控制全身病灶进展）
针对这一问题，三位教授观点不一：孙涛教授和史业辉教授支持B选项，认为全身治疗是“主力猛将”；而刘健教授则更倾向于A选项，认为其是“金牌搭档”。
刘健教授：对于HER2阴性乳腺癌脑转移，全身治疗药物面临着普遍的困境——有效穿透血脑屏障的药物极其稀缺。尽管HER2阳性患者已能受益于小分子TKI和新型ADC药物，但放眼整体，能有效进入脑部的全身治疗手段依然不足。
因此，我更倾向于将全身治疗定位为局部放疗的“黄金搭档”。我们应在无症状的早期阶段积极介入全身治疗，而在有症状时，则与放疗紧密配合，从而实现对脑转移病灶的精准控制。诚然，史业辉教授展开的对优替德隆相关研究已揭示了其出色的血脑屏障穿透能力，并在无症状脑转移治疗中展现出理想效果，但像这类有潜力的药物目前仍是凤毛麟角。
史业辉教授：我认为A和B选项本质上没有冲突。传统的乳腺癌脑转移治疗主要依赖于“三板斧”：手术、放疗和化疗。长久以来，化疗因血脑屏障的限制，一直处于辅助地位。然而，新药的不断涌现正在扭转这一局面。针对HER2阳性乳腺癌，新型药物已取得了显著疗效。
更值得关注的是HER2阴性乳腺癌。尽管目前合适的药物依然稀缺，但随着ASCO大会上复肿团队和我们天肿团队研究成果的公布，我们看到了以优替德隆为代表的药物所带来的振奋人心的疗效。鉴于放疗和手术是有创且难以重复的单次治疗，而全身治疗能够实现长期的系统控制，我坚信全身治疗作为“主力猛将”是未来的发展方向。
王涛教授总结：两位专家的观点实则殊途同归。针对不同亚型和不同阶段的乳腺癌脑转移，全身治疗与放疗都是不可或缺的重要手段。
问题二：用一个词语来形容“HER2阴性乳腺癌脑转移”全身治疗现状
A.对症有方（具有一定程度成熟的治疗手段）
B.差强人意（没有太多成熟的治疗手段）
对于这一问题，刘健教授选择了 A 选项“对症有方”，与其他两位教授持相反观点。
刘健教授：尽管HER2阴性乳腺癌脑转移的治疗现状曾被视为“差强人意”，但随着优替德隆被FDA批准为脑转移“孤儿药”，为这一领域带来了希望的曙光。目前，该亚型的治疗正逐渐迈向“对症有方”的新局面。
王涛教授总结：刘健教授的选择充满了对乳腺癌脑转移药物治疗未来的希望和期待，展现了积极的展望。
问题三：用一个词语来形容“HER2阳性乳腺癌脑转移”全身治疗现状
A.对症有方（具有一定程度成熟的治疗手段）
B.差强人意（没有太多成熟的治疗手段）
针对这一问题，现场专家认为目前对于HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗已有较为成熟的管理手段，因此达成一致。
问题四：哪个词语您觉得可贴切形容优替德隆治疗乳腺癌脑转移？
A.小身材大力量（分子量小）
B.耐药克星（非P糖蛋白底物）
C.初现曙光（最新的研究证实治疗BCBM疗效明确）
D.化疗首选（目前少有的具有治疗BCBM证据的化疗）
这是一个开放性问题，三位专家各自阐述了他们的选择和观点。
孙涛教授：我认为“初现曙光”最能反映优替德隆的当前状态。优替德隆具有多重优势：其分子量小（小于500），能够有效穿透血脑屏障，且前期研究已证实其在脑脊液中的浓度高于其他化疗药物；同时，作为非P-gp底物，它能有效克服部分耐药问题。尽管优替德隆的多项研究已证明其在脑转移治疗中疗效显著，但目前仍缺乏大样本、前瞻性的头对头临床研究数据作为强有力的循证医学证据。因此，“初现曙光”既肯定了其现有优势，也展望了未来的研究前景。
刘健教授：我选择“化疗首选”，当决定对乳腺癌脑转移患者进行化疗时，优替德隆应是首选。其主要依据是：优替德隆是目前唯一获得FDA批准作为脑转移“孤儿药”的化疗药物。因此，在化疗这一治疗手段中，优替德隆的特殊地位使其毫无疑问成为首选。
史业辉教授：优替德隆既是“初现曙光”，也是“化疗首选”。同时，希望有第五个选项：“未来可期”，期待未来能有三期随机对照研究来进一步证实优替德隆在延长乳腺癌脑转移患者OS上的作用。
各抒己见，深入论道
Q1：您在临床中常用于乳腺癌脑转移的治疗手段有哪些？局部治疗和全身治疗应当如何“排兵布阵”？目前全身治疗手段的丰富度与疗效是否达到了您的预期？
刘健教授：乳腺癌脑转移是晚期乳腺癌患者面临的一大严峻挑战，它不仅是导致死亡的重要原因，也意味着极差的预后。尽管如此，我们近年来的治疗手段已取得了显著进展。
总的来说，我会将脑转移患者分为无症状脑转移和有症状脑转移两类：对于无症状脑转移患者，优先选择全身治疗。针对HER2阳性患者，我们已拥有小分子TKI和第三代ADC药物。对于HER2阴性患者，优替德隆提供了新的选择；对于有症状脑转移患者，则应在局部治疗（如放疗或手术）的基础上，配合全身用药。
值得强调的是，局部治疗与全身治疗必须有机结合。我们不能仅专注于脑部病灶的控制，而忽略全身病灶的管理。因为只有全身病灶得到有效控制，脑转移的控制才具有更深远的临床意义。因此，在制定治疗方案时，我们必须综合考虑患者的肿瘤进展情况、病灶数量和大小，以提供最适宜的个体化治疗。
Q2：基于优替德隆目前已发表的2项关于HER2阴性BCBM的研究数据，您认为对于HER2阴性BCBM的治疗具有怎么样的意义？
史业辉教授：对于乳腺癌脑转移，普遍认为HER2阳性亚型拥有较多的药物选择。但对于HER2阴性脑转移，由于相关数据较为缺乏，目前各大指南都未能给出明确的专家推荐。
正是在这样的背景下，优替德隆这类小分子药物为我们带来了希望。前期研究证实，优替德隆在脑组织中的分布浓度显著高于其他药物，表明其穿透血脑屏障的能力出众。基于此特性，学术界展开了多项临床研究。其中，闫敏教授团队开展的U-BOMB研究采用了优替德隆联合贝伐珠单抗的方案；而我们天津医科大学肿瘤医院牵头的UTOBIA-BM研究则采用优替德隆联合依托泊苷及贝伐珠单抗的三药方案。
这两项研究中治疗方案的共同点在于：均以优替德隆作为核心药物；而在联合策略的选择上， 均联合了贝伐珠单抗，该药在缓解脑水肿、改善脑血管正常化及增强血脑屏障通透性方面均有益。
两种联合方案与单药治疗的主要区别在于：联合方案不仅能更好地控制颅内病灶，对颅外转移（如肝、肺转移）也能带来更高的客观缓解率（ORR）。此外，联合治疗的方案起效速度更快，尤其对于颅内多发甚至伴有颅高压症状的患者，能更快缩小肿瘤，从而延缓患者接受全脑放疗或手术减压的时间。这些都与我们当年的研究预期相符。
当然，联合治疗的副作用可能会相应增加。但从目前的研究结果来看，这些方案确实达到了我们的预期。闫敏教授团队的方案取得了可观的ORR和无进展生存期（PFS），而我们的三药联合方案更是将ORR进一步提升，颅内PFS甚至达到了15个月，极大地改善了患者的生活质量。减少有创的局部治疗频率，这正是我们研究的初衷之一。
Q3：基于上述研究结果，您认为优替德隆base方案没有可能成为HER2阴性BCBM的首选全身治疗方案？未来的探索方向有哪些？
孙涛教授：目前的循证证据提示，优替德隆base方案的确展现出令人振奋的疗效。其作为一种基础化疗药物，与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或其他化疗药物联合应用，在HER2阴性脑转移的治疗中展现出显著优势。与传统数据相比，这类方案在患者的颅内PFS、全身PFS甚至OS方面都显示出显著的提升。
因此，我认为在目前的临床实践中，优替德隆完全可以作为治疗脑转移的基础药物，在此基础上再进行联合用药的调整。
然而，我们也要正视目前所面临的主要挑战：优替德隆注射液所导致的外周神经毒性在临床中对患者造成了一定的困扰。
展望未来，我认为重要的探索方向之一是口服剂型的研发。目前，优替德隆的静脉输注需要患者连续住院5天，这不仅延长了住院时间，也增加了护理成本。我们科室正在参与其口服剂型的临床研究，初步观察显示，患者的耐受性非常好，主要的不良反应仅为个别患者的腹泻，且疗效依然令人满意。
因此，口服剂型的成功研发并投入临床实践，将极大地拓宽优替德隆的应用范围，降低治疗成本，并为患者带来更多获益。
刘健教授：目前在HER2阴性脑转移的治疗上，能够有效穿透血脑屏障的药物确实非常有限。诸多研究者发起的临床研究（IIT）已经向我们证实，优替德隆具有更高的脑脊液浓度，并对HER2阴性脑转移患者展现出更好的疗效。
这正是我在之前的回答中，将其称为“化疗首选”的原因。优替德隆是唯一获得脑转移“孤儿药”资质的化疗药物，因此，一旦我们决定采用化疗这一手段，优替德隆无疑是首选。
随着相关研究的不断深入，未来的进展将越来越多。非常赞同孙涛教授提出的口服剂型的探索方向。口服剂型可以实现长期节拍治疗，为脑转移患者提供更便捷的用药方式。我相信，当这种剂型成功应用于临床时，必将使更多患者从中获益。
此外，我也坚信优替德隆与抗HER2药物联合，将进一步提升对脑转移患者的疗效。尽管目前这方面的临床数据尚不充足，但我们可以进行大胆的预测。例如，艾瑞布林与双靶向药物的联合疗效，并不亚于三种紫杉醇类药物的联合应用。鉴于优替德隆与艾瑞布林、紫杉醇类药物在作用机制上有异曲同工之处，我坚信，如果我们用心去设计和开展相关临床研究，一定能得出阳性结果，充分发挥优替德隆与HER2阳性靶向药物联合的巨大潜力。
史业辉教授：我认为优替德隆作为一种常规化疗药物，其潜力不仅限于乳腺癌，对广泛瘤种均有抗肿瘤效果，可以替代目前临床上的一些现有化疗药物。在优替德隆脑转移相关研究中，实际上也纳入了肺癌脑转移试验组，尽管该组启动较晚，但优替德隆联合方案在包括肺癌在内的其他瘤种脑转移中的治疗作用同样令人期待。
当然，优替德隆在乳腺癌领域的探索同样还有更广阔的空间。比如，未来可以研究其在HER2阳性领域与小分子TKI的联合、在三阳性乳腺癌领域与内分泌治疗的联合，甚至其与免疫治疗、抗血管生成治疗的联合方案的探索，这些方向将为我们带来更多惊喜。
王涛教授小结
至此，本次乳腺癌脑转移管理圆桌会议已落下帷幕。我们共同探讨了这一复杂而严峻的临床挑战，并在深入浅出的交流中，形成了宝贵的共识。三位专家围绕乳腺癌脑转移的治疗原则、策略，以及创新药物优替德隆的临床应用和研究成果进行了全面分享。
尤为振奋的是，已有的研究数据已为优替德隆在脑转移治疗中的潜力提供了坚实证据，为HER2阴性患者带来了新的希望。展望未来，与会同道们指出了前沿的探索方向：从不同亚型患者的联合治疗，到优替德隆与免疫疗法、HER2靶向治疗的创新组合，每一条路径都预示着新的突破。这些研究将为临床实践提供更丰富的循证依据，最终惠及广大患者。
感谢在座同道和的真知灼见，正是思想的碰撞，点亮了前行的道路。对于优替德隆的未来探索，必将照亮更多患者的康复之路。
[1] HAN B F，ZHENG R S，ZENG H M，et al. Cancer inci‐ dence and mortality in China，2022[J]. J Natl Cancer Cent，2024，4(1):47-53.
[2]钟文,胡成平.脑转移肿瘤细胞及其微环境[J].中国肺癌杂志,2016,19(9):626-635.
[3]Kuksis M, Gao Y, Tran W, et al: The incidence of brain metastases among patients with metastatic breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Neuro Oncol 23:894-904, 2021.
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