首页 > 文章详情

2025 ASH | Hang Quach教授：索托克拉联合疗法突破t(11;14)阳性R/R MM治疗困局，开启精准治疗新征程

12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

t (11;14) 染色体易位是多发性骨髓瘤（MM）中发生率约 15%~20% 的特殊细胞遗传学亚型，此类患者对传统治疗应答不佳、预后相对更差，存在显著未满足医疗需求。从作用机制来看，t (11;14) 易位会显著上调肿瘤细胞对 BCL-2 抗凋亡分子的依赖，这也让 BCL-2 抑制剂成为该亚型的潜在治疗突破口。

2025 年美国血液学会（ASH）年会上，新一代 BCL-2 抑制剂索托克拉联合卡非佐米 + 地塞米松治疗 t (11;14) 阳性复发 / 难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的 Ib/II 期研究公布了突破性数据（摘要号：abs25-7278），为该类患者带来新希望。【肿瘤资讯】特邀该研究的研究者——来自墨尔本圣文森特医院的Hang Quach 教授，深入解读研究成果、剖析药物优势，并展望索托克拉未来的临床应用方向，为 t (11;14) 阳性 R/R MM 的精准治疗提供前沿洞见。

▲点击观看专访视频

应答有限，需求未竟：t (11;14) 阳性 R/R MM 治疗困境与 BCL-2 抑制剂应用壁垒

Hang Quach 教授：

t (11;14) 染色体易位是MM患者中较为常见的细胞遗传学异常，发生率约为 15%~20%。这一遗传学改变具有重要临床意义，它提示此类患者具有独特的生物学特征——对现有常规治疗方案应答不佳，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及抗 CD38 单克隆抗体等。因此，目前该类患者存在明确的未被满足的医疗需求，在标危患者中，t (11;14) 易位患者的预后相对更差。这也是为何针对这一特定人群开发新治疗策略至关重要的原因。

从作用机制来看，t (11;14) 易位会显著上调肿瘤细胞对 BCL-2 抗凋亡分子的依赖，这也让 BCL-2 抑制剂成为该亚型的潜在治疗突破口。首款 BCL-2 抑制剂维奈克拉虽已在早期研究中证实对该类患者具有治疗活性，但遗憾的是，目前针对 t (11;14) 阳性 MM 患者，仍无任何 BCL-2 抑制剂相关方案获得临床获批，该类药物的临床应用仍面临诸多壁垒。

强效低毒，数据亮眼：索托克拉联合方案 Ib/II 期研究的疗效与安全性深度剖析

Hang Quach 教授：

在本届 ASH 年会上，我有幸汇报了索托克拉联合卡非佐米及地塞米松治疗 t (11;14) 阳性MM的 Ib/II 期研究初步结果。此前首款 BCL-2 抑制剂维奈克拉虽在早期研究中显现疗效潜力，但 CANOVA 研究因设计缺陷未能证实试验组（维奈克拉+地塞米松）的无进展生存期（PFS）获益 —— 该研究对照组（泊马度胺+地塞米松）患者在疾病进展前即提前停药并接受 BCL-2 抑制剂治疗，导致研究未能得到阳性结论。

与之不同，新一代 BCL-2 抑制剂索托克拉在临床前研究中已展现出显著优势：在 MM 细胞系模型中，其药效显著优于维奈克拉；同时因半衰期更短且无药物蓄积特性，药物耐受性实现大幅提升。本次 ASH 汇报的研究数据来自 BGB-11417-105 研究的新增治疗组，为索托克拉联合卡非佐米及地塞米松的剂量递增阶段数据，入组人群具有极高临床治疗难度：共纳入 22 例患者，既往中位治疗线数达 4 线，最高可达 8 线，且 86% 的患者为三类药物暴露或三类药物难治。

该研究设置了多个给药剂量队列，本次披露的 3 个队列采用索托克拉 320mg 或 640mg 每日口服给药，联合卡非佐米（56mg/m² 或 70mg/m² 每周给药）及地塞米松，以 28 天为一个治疗周期，持续治疗至疾病进展。从安全性数据来看，该联合方案展现出良好的临床耐受性：总体血液学毒性发生率仅约 50%，其中 3~4 级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血的发生率分别仅为 14%、23% 和 18%；感染相关不良事件发生率处于低水平，总体感染发生率略超半数患者，且 3~4 级感染发生率仅为23%，均为常见感染类型，无机会性感染发生。

在疗效方面，该方案在多线难治人群中呈现出突破性治疗应答：总缓解率（ORR）高达 86%，完全缓解（CR）率达 38%；在中位随访 10.4 个月时，患者中位 PFS 和中位缓解持续时间（DOR）均未达到，12 个月 DOR 率超 80%，9 个月 PFS 率接近 70%，这一数据可与该类人群中新型 T 细胞靶向药物的疗效相媲美。基于现有早期数据，索托克拉联合卡非佐米及地塞米松是兼具疗效与安全性的潜力方案，具备临床推广应用的基础，而研究的持续推进将为 t (11;14) 阳性 MM 这一特殊群体提供更精准的治疗选择。

三重优势，精准筑基：索托克拉驱动研究阳性结果的核心逻辑与治疗启示

Hang Quach 教授：

索托克拉联合方案在 Ib 期研究中取得优异数据的关键因素，总结为三大核心药物特性：其一为强效的靶向活性，索托克拉的药效远优于前代 BCL-2 抑制剂维奈克拉，可更高效地阻断肿瘤细胞抗凋亡通路；其二为高选择性的作用机制，索托克拉对 BCL-2 的抑制具有高度特异性，能显著减少脱靶效应及非肿瘤靶向相关副作用；其三为更安全的药代动力学特征，较短的半衰期避免了药物在体内的蓄积，这也是其重度血液学毒性及感染风险显著降低的核心原因。

这三大优势的协同作用，既保障了方案的强效抗肿瘤活性，又维持了良好的安全性，为 t (11;14) 阳性 MM 的精准治疗提供了重要启示 —— 针对具有明确靶点依赖的特殊亚型，需兼顾药物的靶向活性与安全性，才能在多线难治人群中实现疗效突破。

从研到证，格局重塑：索托克拉方案 III 期推进与治疗格局变革展望

Hang Quach 教授：

后续III期随机对照研究或将进一步探索索托克拉联合不同基础治疗方案的疗效，包括联合达雷妥尤单抗、联合卡非佐米等，具体研究方案需结合当前多治疗组研究的整体数据综合决策。

对于 t (11;14) 阳性 MM 患者而言，III 期研究的推进及未来方案的潜在获批将带来多重治疗格局变革。一方面，该类患者目前从标准治疗中获益有限，专属靶向方案的获批将填补其治疗空白；另一方面，t (11;14) 易位为原发性细胞遗传学事件，患者初诊阶段发生 1q21 扩增、17p 缺失、P53 突变等 BCL-2 抑制剂耐药相关高危遗传学异常的概率更低，这意味着索托克拉方案向一线治疗前移后，有望实现比后线治疗更显著的疗效获益，进一步改善该亚型患者的长期生存。

协同创新，边界拓展：索托克拉与新型疗法联合的 MM 精准治疗新方向

Hang Quach 教授：

随着 MM 治疗领域的飞速发展，尤其是免疫治疗的迭代升级，患者的生存预后已得到显著改善，部分患者可实现接近自然寿命的生存期。在这一背景下，以双特异性 / 三特异性 T 细胞衔接器、CAR-T 细胞治疗为代表的免疫治疗正逐步向一线治疗推进，也为索托克拉等 BCL-2 抑制剂的未来应用提出了新的命题。

首先需明确 t (11;14) 阳性 MM 患者接受新型免疫治疗后的疗效是否与普通标危患者相当，若存在疗效差距，则 BCL-2 抑制剂在该人群中仍有不可替代的应用价值。在此基础上，索托克拉的未来应用可向多个方向拓展：其一为一线治疗联合，无论当时的标准治疗方案为免疫调节剂联合蛋白酶体抑制剂，还是 T 细胞衔接器类药物，均可联合索托克拉实现机制协同，在不显著增加毒性的前提下提升缓解深度；其二为 CAR-T 治疗后维持，需等待 CARTITUDE-5、CARTITUDE-6 等研究结果明确 CAR-T 对该亚型的治愈潜力，若患者经 CAR-T 治疗后复发，可探索索托克拉作为维持治疗药物，进一步巩固疗效、实现长期疾病控制。

专家简介

Hang Quach 教授

澳大利亚墨尔本圣文森特医院临床血液学主任
临床血液学系研究所主任
墨尔本大学医学、健康科学学院教授
主要研究方向：多发性骨髓瘤（MM）
负责/参与多项全球研究，负责多项研究者发起的临床试验（IIT），为亚太地区提供治疗策略
开创澳大利亚联合数据库项目，并联合新西兰、新加坡、台湾、韩国和马来西亚等多地区
领导澳大利亚国家多发性骨髓瘤治疗指南的制定以及每两年一次的更新
澳大利亚淋巴瘤白血病小组（ALLG）骨髓瘤工作组联合主席
澳大利亚骨髓瘤医学科学咨询小组副主席
澳大利亚骨髓瘤最佳治疗工作组主席
澳大利亚骨髓瘤研究联合会（ AMaRC ）委员会成员
澳大利亚退伍军人事务部医疗审查委员会委员
IMWG国际骨髓瘤工作组成员
美国血液学学会（ASH）临床研究教员，负责亚洲培训学院（CRTI Asia）
全球多发性骨髓瘤专家小组成员（ CancerExpertNow）
欧洲血液学协会（EHA）摘要评审专家

排版编辑：Shiro

责任编辑：Mathilda