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2025 ASH | Wojciech教授、颜晓菁教授：精准与革新同行—揭秘新一代BCL-2i如何突围MCL“低应答”桎梏

12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种具有高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，其临床管理始终面临严峻挑战。传统化学免疫疗法强度较高，老年体弱的MCL患者从中获益有限；而以共价BTK抑制剂（BTKi）为代表的靶向药物，虽有所突破，但患者在获得性耐药后的不良预后，构成了亟待解决的临床难题。在此背景下，新一代高选择性BCL-2抑制剂（BCL-2i）索托克拉（Sonrotoclax）应运而生。凭借更强的靶点亲和力和更优的安全性特征，索托克拉有望成为MCL的潜在治疗新选择。

在 2025 年美国血液学会（ASH）年会上，新一代 BCL-2i索托克拉在MCL治疗领域的多项研究成果惊艳亮相，迅速成为学界热议的焦点。为精准解码这一前沿进展，【肿瘤资讯】特邀玛丽居里国家肿瘤研究所 Wojciech Jurczak 教授与中国医科大学附属第一医院颜晓菁教授，聚焦“索托克拉在 MCL 治疗中的重要探索与未来方向”展开深度对话，共探破局之道。

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告别“耐药即无药”，新一代BCL-2i领航MCL治疗新时代

颜晓菁教授：

MCL是一种高度异质的B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有独特的病理学特征与疾病机制。众所周知，MCL的临床表现兼具侵袭性淋巴瘤快速进展与惰性淋巴瘤不可治愈的双重特性。因此，该病不仅易于复发，且通常需要比其他侵袭性淋巴瘤更长的治疗周期，这些均给MCL的临床管理带来了重大挑战。

在治疗层面，尽管强化化学免疫疗法联合自体干细胞移植已为部分MCL患者带来了生存获益，但由于MCL患者的中位发病年龄超过60岁（在我所在的中心甚至超过65岁），故有相当比例的老年患者因无法耐受此高强度治疗而导致总体结局不佳。另一方面，虽然以BTKi为代表的靶向治疗在MCL中显示出令人鼓舞的疗效，但老年患者在接受长期治疗时，其心血管事件和出血风险相应增加，这在很大程度上限制了其对此类药物的长期耐受能力。

更为严峻的是，一旦MCL对共价BTKi产生耐药，疾病进展往往更为迅速，且后续缺乏有效的标准治疗方案。既往研究数据表明，共价BTKi治疗失败后，MCL患者的中位生存期不足1年，这充分凸显了当前临床上一个迫切且亟待满足的需求。值得庆幸的是，对于共价BTKi治疗失败的MCL患者，BCL-2i、非共价BTKi、以及基于T细胞的免疫疗法已展现出令人鼓舞的疗效。

基于前沿进展，深度解析索托克拉在 MCL 复杂治疗图景中的“破局”之路

Wojciech Jurczak 教授：

个人认为，MCL的治疗图景可能比临床通常认为的更为复杂。其中，预后尤其不良的特定患者亚组，即携带P53基因突变的患者，不仅对传统化学免疫疗法反应不佳，其治疗后的缓解持续时间更短、疾病进展速度更快。

另外，谈及对共价BTKi耐药的MCL患者，其预后亦不容乐观。但值得庆幸的是，如今这一局面已有所改善。在团队开展的针对一代BTKi耐药MCL患者的研究中，其中位总生存期尚不足4个月。而现在，在更大规模的MCL患者队列中，其中位总生存期已延长至近22个月。此外，在该临床应用场景下，目前已有至少两种获批的治疗选择。其一是匹妥布替尼等非共价BTKi，已被批准用于治疗经共价BTKi治疗失败的MCL患者；其二是CAR-T细胞疗法。然而，对于身体状况差且合并症较多的老年MCL患者而言，CAR-T细胞疗法可能并非最佳选择，因此，临床上仍迫切需要探索其他有效的治疗方案。

作为近期开发的新型BCL-2i，索托克拉的疗效不仅在共价BTKi耐药的患者中得到证实，在对非共价BTKi耐药的患者中同样有效。团队曾将经非共价BTKi治疗后疾病未缓解的MCL患者纳入索托克拉相关研究，结果令人振奋——所有患者均获得了良好的治疗应答。除此之外，在今年的ASH年会上报告的一项I/II期研究数据显示，对于既往接受过抗CD20治疗及至少一种BTKi治疗的MCL患者，索托克拉展现出良好的疗效。在320mg剂量组中，经独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达到52.4%，其中完全缓解（CR）率为15.5%；中位缓解持续时间（DOR）为15.8个月，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，这些结果均具有显著的临床意义。同样重要的是，索托克拉在研究队列中展现了良好的安全性与耐受性，未观察到剂量限制性毒性事件。

综上所述，对于MCL患者，索托克拉是一种疗效更优的新型BCL-2i。据报道，索托克拉的效力可能为一代BCL-2i的15~20倍，这预示着其可能成为一个具有广阔应用前景的治疗新选择。

更强、更准、更安全！解码索托克拉“高选择+低蓄积”的MCL 破局之道

颜晓菁教授：

正如Wojciech教授刚才所言，索托克拉是目前唯一一款在MCL中开展注册性研究的BCL-2i，其研究聚焦于经BTKi治疗失败的高危患者，旨在满足该领域尚未被满足的关键临床需求。作为新一代高选择性BCL-2i，索托克拉具有更强的BCL-2结合能力和更优的细胞凋亡诱导活性。同时，索托克拉对BCL-XL靶点的抑制作用较弱，这可能意味着其脱靶副作用更少；而半衰期短、药物蓄积性低的特点，也为其长期使用的安全性提供了支持。

在今年的ASH大会上，不仅索托克拉单药治疗MCL的数据令人鼓舞，其与泽布替尼联合应用的早期研究数据亦展现出显著的治疗潜力。该药物已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的优先审评资格，有望加速其在中国的获批进程，并可能成为首个获批用于治疗复发/难治性MCL（R/R MCL）的新一代BCL-2i。考虑到MCL领域日益增长的临床需求以及占比较高的老年患者群体，这一点至关重要。

最后，索托克拉所具备的高特异性和低蓄积性优势，为BCL-2i未来在整个淋巴瘤领域的开发与应用提供了重要参考，最终推动了精准治疗的发展。例如，研究可以进一步探索包含索托克拉的联合方案，用于治疗复发/难治性淋巴瘤患者，并评估其在高危患者一线治疗中的应用潜力。

Wojciech Jurczak 教授：

鉴于泽布替尼与索托克拉联合方案的探索趋势及现有研究数据，该方案的确值得关注。目前，团队正在复发性淋巴瘤患者中开展一项研究，旨在比较“泽布替尼联合索托克拉”与“泽布替尼单药”的疗效，期待联合治疗组能展现出显著更优的结果。此外，该联合方案在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中也同样具有重要意义。一项计划开展的试验将挑战当前CLL的一线标准治疗方案——即新一代BTKi阿可替尼（BTKi）与一代BCL-2i维奈克拉的联合用药。届时，泽布替尼与索托克拉的联合方案将与之展开对比，我们很有信心这个新组合将在这场竞争中胜出。

双星闪耀，机制互补！索托克拉携手新一代BTKi共筑MCL深度缓解新防线

颜晓菁教授：

从机制上讲，泽布替尼可抑制B细胞信号通路，而索托克拉则可直接诱导细胞凋亡，二者形成了互补的“信号阻断 + 凋亡诱导”作用模式。相较于BTKi单药治疗，含索托克拉的联合治疗有望帮助MCL患者实现更深度的缓解。

BGB-11417-101研究既往公布的数据显示，在索托克拉320mg剂量组23例疗效可评估的R/R MCL患者中，中位随访13.2个月，完全缓解率（CR）达到70%。研究总体中位至CR时间时间为6.7个月。而索托克拉联合泽布替尼方案深度且快速地缓解特点为MCL患者获得长期生存奠定了坚实基础。数据显示，在320mg剂量组获得CR的患者中，约有89%的患者在随访期间能够维持其CR状态。

此外，该联合方案在BTKi初治及部分经治的MCL患者中均显示出疗效，提示其有望填补BTKi耐药后的治疗空白，并提高后续治疗的灵活性。

在安全性方面，该研究中未报告临床或实验室肿瘤溶解综合征，也未出现与BTKi治疗相关的常见严重毒性反应（如房颤/室性心律失常），≥3级中性粒细胞减少症的发生率仅为20.4%，显示出卓越的安全性。总体而言，该研究迄今为止所报道的良好且可控的耐受性，为推动R/R MCL的治疗向着高效、低毒的“无化疗”方案发展提供了有力支持。

综上所述，随着II期推荐剂量的确立、注册性III期研究亦在稳步推进，含索托克拉的联合疗法有望发展成为未来MCL联合治疗和不同线级治疗策略中更为核心的骨架（back-bone）方案。

困局与破局：立足高危挑战，含索托克拉方案构建MCL精准治疗“新骨架”

Wojciech Jurczak 教授：

现阶段，准确定义“高危”MCL颇具挑战。目前，临床上唯一明确的不良预后指标是治疗开始后6个月或24个月内出现的疾病进展（POD6/POD24），但这一指标存在显著的滞后性，无法用于早期风险分层。在欧洲，研究者长期致力于探索MCL的预后因素，例如欧洲MCL网络（European MCL Network）开发的MCL国际预后指数（MIPI）和生物学MIPI评分，这些模型虽能有效预测化学免疫治疗时代的患者预后，但在精准性上仍有局限。

近年来，临床工作者逐渐认识到特定基因突变在MCL预后判断中的核心价值，尤其是TP53突变。携带此类突变的MCL患者通常表现为“化疗耐药”，预后极差。因此，对于这部分高危患者，探索更优的治疗模式至关重要。尽管对于年轻MCL患者，临床上仍会考虑以大剂量阿糖胞苷为基础，随后进行移植联合BTKi强化治疗，但强烈鼓励这类患者参与临床研究。另外，针对TP53突变这一难题，BTKi与BCL-2i的联合应用提供了一种极具前景的“无化疗”治疗选择。因此，包含新一代BTKi（如泽布替尼）、抗CD20单抗及BCL-2i（如索托克拉）的现代化三联方案，被认为是部分高危MCL患者更优的治疗选择。

然而，我们也必须认识到，对于多数高危MCL患者，完全“无化疗”治疗或许为时尚早。WINDOW-2研究的结果显示，即使采用奥妥珠单抗、BTKi和维奈克拉的三联疗法，也仅在低风险MCL患者中可作为独立方案使用；对于中、高危患者，仍需额外增加化疗周期，以有效控制高侵袭性特征（如Ki-67高表达或母细胞样形态）。同样，ENRICH研究的亚组分析也揭示，在具有母细胞样形态的患者中，含苯达莫司汀的化疗方案反而带来了更优的结局。这些证据共同表明，对于具有特定高危特征的MCL，化疗目前仍然是不可或缺的治疗手段。

综上所述，MCL的治疗格局正处在深刻的变革中，这也反映在不同学术指南的演进上。欧洲血液学协会（EHA）的最新指南仍主要依据年龄进行分层治疗。而美国国家综合癌症网络（NCCN）的指南则更进一步，率先将TP53缺失/突变的患者明确划分为一个独立的风险类别，并推荐从初始治疗起就进行差异化管理。这预示着MCL的治疗正朝着更为精准的、基于分子特征的风险分层策略迈进。

专家简介

Wojciech Jurczak 教授

玛丽亚·斯克沃多夫斯卡-居里国家肿瘤研究所淋巴恶性肿瘤科主任
波兰淋巴瘤研究组（PLRG）临床试验委员会主席
波兰血液学与输血医学学会（PTHiT）
欧洲血液学协会（EHA）
美国血液学会（ASH）
欧洲套细胞淋巴瘤网络（EMCLN）
欧洲药品管理局（EMA）及波兰卫生部专家
战胜淋巴瘤基金会创始人
《血液学治疗进展》副主编

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颜晓菁教授

主任医师、博士生导师
中国医科大学附属第一医院血液科主任
国家特支计划青年拔尖人才
辽宁省特聘教授
辽宁省血液系统疾病临床医学研究中心主任
中华医学会血液学分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
CSCO淋巴瘤专委会、白血病专委会、骨髓瘤专委会常委
中国医药教育协会白血病分会常委委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会委员
辽宁省医学会血液学分会候任主任委员
辽宁省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
曾在上海血研所和哈佛医学院麻省总院学习
国家自然科学基金评审专家
多家国内外期刊的审稿专家和编委

排版编辑：yanyan

责任编辑：Mathilda