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随着CLL治疗迈入靶向治疗主导的新时代，传统免疫化疗的瓶颈被逐步打破，患者的临床治疗目标正经历从“疾病控制”向“功能性治愈”的深刻演变。作为这一进阶过程的关键抓手，MRD已成为评估CLL治疗疗效与患者预后的重要指标之一。基于此，“MRD指导下的有限期治疗”作为实现精准干预的重要路径，是当前CLL治疗策略优化与探索的核心方向。
在2025年美国血液学会（ASH）年会上，一项聚焦新一代 BCL-2抑制剂（BCL-2i）索托克拉（Sonrotoclax）联合奥妥珠单抗一线治疗CLL的 I/Ib 期研究数据引发关注。为深度解析这一重磅研究的临床价值，【肿瘤资讯】特别邀请澳大利亚阿尔弗雷德医院Constantine Tam教授和浙江大学附属第一医院俞文娟教授进行专访。两位权威专家结合临床实践，从初治CLL的治疗现状、MRD指导下临床治疗的核心价值、索托克拉联合方案的优势与未来探索方向，到高危患者的治疗、复发患者的再治疗等关键议题展开深度讨论，详情如下。
量体裁衣，有的放矢：MRD赋能CLL精准决策，解锁“深度缓解”与“停药获益”的双重密码
俞文娟 教授：
当前，初治CLL的治疗策略已完成从传统化学免疫治疗（CIT）向BTK抑制剂（BTKi）、BCL-2i等靶向治疗的转型，形成固定疗程治疗与持续治疗并存的临床格局，而深度缓解与长期生存已成为临床治疗的核心目标。在此背景下，MRD作为评估CLL患者治疗效果与预后的关键指标，其临床重要性日益凸显。从核心价值来看，目前多项临床研究证实以MRD为指导的治疗策略可为CLL患者带来更多的生存获益。基于现有的循证医学证据，新版NCCN指南明确将MRD指导的治疗方案纳入有限期治疗范畴，为CLL临床实践提供权威依据。在治疗决策优化层面，该策略有效打破了传统“一刀切”的治疗模式，使CLL个体化精准施治成为现实。具体而言，对于达到 MRD阴性（uMRD）的患者，可考虑停药以减轻药物暴露负担与不良反应风险；对于未达 uMRD的患者，则可及时调整治疗方案以强化疗效，最大程度避免治疗不足。FLAIR 研究 5 年随访结果显示，MRD 指导的BTKi联合BCL-2i方案，让达到uMRD的CLL患者即使停药仍能维持长期缓解（5 年 PFS 率 93.9%），而未达到uMRD者则可调整方案；相比之下，传统固定疗程的 FCR 方案组的5年 PFS 率仅58.1%，进一步凸显CLL有限期治疗策略在平衡疗效与治疗负担中的优势。
此外，MRD 相较于传统疗效评估指标（如缓解率）可更灵敏地反映CLL患者体内残留肿瘤细胞水平，助力早期干预，降低患者的复发风险。最后，在 CLL “功能性治愈”的宏伟蓝图下，实现uMRD已成为其治疗的重要目标，不仅为缩短治疗周期、规避药物毒性奠定了基础，更让“有限治疗，无限获益”成为可能。
铸就精准之尺，厘清行业圭臬：MRD检测的标准化构建与ERIC金标准解析
Tam 教授：
MRD检测实现临床普及的核心前提是实现检测方法的标准化和规范化。目前，全球公认的MRD检测金标准为欧洲慢性淋巴细胞白血病研究（European Research Initiative on CLL，简称ERIC）倡导发布的流式细胞术（FC）检测方法。该方法作为成熟的商业化检测体系，检测灵敏度可达104个细胞中检出1个肿瘤细胞，此水平被定义为uMRD4；而二代测序技术（NGS）可将检测灵敏度进一步提升至 MRD6水平（即10⁶个细胞中检出1个肿瘤细胞）。基于更高灵敏度的技术优势，越来越多临床试验已采用uMRD5、uMRD6作为MRD检测标准开展结果报告，但临床实践中指导治疗停药决策的传统阈值仍为uMRD4。
在技术应用特性方面，FC对样本有新鲜性要求，需在具备专业检测资质的高质量实验室中及时处理，这导致部分地区可能面临样本难以快速转运至检测实验室的问题，但该方法具有操作简便、成本可控的显著优势；NGS无需依赖新鲜样本，样本可进行储存与长途运输，但其检测成本较FC显著增加。
总体而言，构建经认证的检测中心与实验室协作网络，是推动MRD检测从“可行”走向“规范”与“普及”的必经之路。
青出于蓝，更胜于蓝：从ASH最新数据看含新一代BCL-2i方案如何推动初治CLL患者临床结局的优化？
Tam 教授：
在本次ASH年会上，一项聚焦索托克拉联合奥妥珠单抗用于初治CLL患者的I/Ib期研究凭借其亮眼的研究数据引发广泛关注。目前，一代BCL-2i维奈克拉联合奥妥珠单抗方案已成为CLL治疗的常用标准方案之一，而索托克拉是一种更具选择性和药理学活性的新一代BCL-2i，其半衰期更短且无药物蓄积。本研究的核心目的正是探索采用索托克拉联合方案进行治疗能否进一步优化初治CLL患者的临床结局。
该研究共纳入55例符合治疗指征的初治CLL患者，约半数患者接受索托克拉160mg QD治疗，另一半患者接受320mg QD治疗。总体而言，研究的核心疗效结果亮眼，患者的总体缓解率（ORR）为94%，完全缓解/完全缓解伴血细胞计数不完全恢复（CR/CRi）率达32%。值得关注的是，所有进入第15周期治疗并接受NGS检测的患者均达到uMRD5阴性，并按照研究方案停药。其中，91%的患者达到uMRD6阴性。而在CLL13研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗方案治疗的uMRD率约为60%。基于上述研究结果，多数初治CLL患者接受含索托克拉的联合方案治疗后可获得深度缓解，充分证实更强效的BCL-2i能够显著优化联合治疗方案的疗效。在安全性方面，尽管采用了药效更强的BCL-2i，但研究中并未观察到非预期不良反应，进一步证实了索托克拉“强效且安全”的突出优势。
灵活调整，动态施治：深度解析MRD指导下含BCL-2i索托克拉有限期治疗策略在CLL全程管理中的五重核心价值
俞文娟 教授：
相较于传统固定疗程治疗或持续治疗模式，MRD指导的治疗策略凭借其更加精准与个体化的优势，成为CLL一线治疗领域的前沿探索方向。以采用索托克拉联合奥妥珠单抗方案一线治疗CLL的BGB-11417-101研究为例，其“基于患者MRD状态动态调整治疗”的核心策略，不仅验证了该模式的临床优越性，更为优化患者预后提供了新思路。
首先，该模式有望实现真正意义上的个体化治疗，有效规避或削弱“治疗过度”或“治疗不足”对CLL患者预后的影响。相较于固定疗程及持续治疗存在的局限性，本研究通过“MRD达标（uMRD4）即可考虑停药”的设计，在320mg剂量组中，多数达到uMRD的患者得以在最佳时机停药，显著规避了不必要的药物暴露；而未达标者通过延长治疗进一步提高了缓解深度。这一“量体裁衣”的策略完美契合了CLL精准治疗的核心需求。
其次，该治疗模式不仅可以显著降低CLL患者的治疗负担，还可以同步提升其生活质量。传统持续治疗需要CLL患者长期服药，不仅易引发药物蓄积毒性（如骨髓抑制、感染风险增加等），还会带来沉重的经济压力。本研究数据显示，320mg剂量组患者达到uMRD4的中位时间仅为2.3个月，这意味着患者可在短期内实现深度缓解并停药，显著缩短有效治疗周期，减少药物暴露带来的身心负担；同时，所有达标停药患者均维持了长期临床缓解，平衡了疗效与安全性。
再者，该模式有望突破高危CLL人群的治疗瓶颈，为这类患者带来生存新曙光。伴TP53突变、IGHV未突变等高危因素的CLL患者一直是临床治疗的难点，传统方案往往难以克服高危因素带来的不良预后影响。而本研究中即便纳入了58%的IGHV未突变患者，仍在第15周期时实现了100%的uMRD5率（可检测的患者中），充分反映了索托克拉联合方案在高危患者中的治疗潜力；此外，SEQUOIA研究D组分析进一步提供了循证支持——MRD指导的泽布替尼+BCL-2i方案治疗TP53 突变及IGHV未突变患者的36个月无进展生存率（PFS）均为87%。另外，TP53突变患者的最佳外周血uMRD率达到59%，与无TP53突变亚组相近。在数据截止时，仍有68%的患者接受泽布替尼治疗，所有患者均已完成或停止BCL-2i的治疗。以上数据有力地证明了 MRD指导的含BCL-2i特别是索托克拉的有限期治疗有望克服CLL高危因素带来的不良预后影响。
纵观CLL治疗格局的演进，MRD指导的治疗正引领一场从“经验化”向“精准化”的临床变革。该模式或能突破“固定疗程”与“持续治疗”的传统桎梏，确立“MRD治疗停药/调整”的治疗新范式。此外，BGB-11417-101研究采用FC与NGS双重检测策略的成功实践，为建立标准化的MRD检测体系提供了关键参照，有力加速了精准治疗在临床的规范化落地进程。
最后，该治疗模式的问世和应用亦为CLL“功能性治愈”的探索提供了支撑，推动治疗目标的全面升级。CLL传统治疗以“缓解症状、延长生存”为主要目标，而MRD指导的治疗则以“深度缓解”为核心目标，重塑临床治疗的核心追求。
多维并举，向“治愈”进军：深度解析含新一代 BCL-2i方案治疗CLL的未来探索路径
Tam 教授：
总的来看，含BCL-2i的联合方案在CLL包括高危患者中展现出显著的应用潜力与临床价值。随着更强效BCL-2i的临床应用，有望逆转TP53突变或 IGHV未突变状态所致的不良预后，为这类传统治疗应答不佳的高危CLL患者提供更优的治疗选择。此外，基于BGB-11417-101研究数据，含索托克拉方案一线治疗CLL的核心优势之一在于其uMRD获得率较高，中位至uMRD时间仅2.3个月。相较于目前临床常用的一代BCL-2i联合CD20单抗等方案1年及以上的标准治疗周期，MRD指导下含索托克拉方案的精准治疗可使部分CLL患者无需承受长疗程治疗负担，用药暴露时间或可缩短至数月。这一优化不仅能进一步降低药物相关不良反应发生率、提升患者的治疗依从性，还能提升治疗的卫生经济学效益。
除优化疗程时长外，MRD检测在CLL风险分层与治疗决策调整中同样具有重要价值。通过MRD检测，临床医生能精准锁定治疗应答不佳（MRD持续阳性）的高危亚群，驱动临床实施个体化干预（如更换方案）。这一机制将CLL治疗目标从单纯的“维持缓解”提升至“追求MRD转阴”，从而为患者带来更大的临床获益。
最后，我个人认为，含索托克拉联合方案的后续核心探索方向可聚焦于治疗便捷性与可及性升级如将静脉输注的奥妥珠单抗替换为口服制剂。目前，泽布替尼联合索托克拉的全口服联合方案相关探索已逐步开展，该组合有望进一步完善CLL有限期治疗模式，帮助患者摆脱对静脉输注的依赖，在保障疗效的同时显著改善患者的治疗体验与治疗依从性。
俞文娟 教授：
索托克拉联合奥妥珠单抗方案在初治CLL患者中展现出高uMRD率与良好安全性的核心优势，为该方案的临床应用与拓展奠定了坚实基础。在此背景下，采用含BCL-2i方案的CLL有限期治疗未来的探索应关注以下几个方面。
首先，聚焦高危CLL患者的疗效深化。针对伴有IGHV未突变、TP53突变、del(17p)等高危因素且传统方案治疗后结局不佳的初治CLL患者，可通过方案剂量优化或治疗周期延长等策略，进一步提升该类患者的uMRD率与缓解持久性。
其次，探索多靶点联合的优化治疗路径。通过进一步探索该方案与BTKi（如泽布替尼）的联合治疗——利用BCL-2i与BTKi的多靶点协同作用机制，进一步提高CLL患者的深度缓解率，强化治疗效果。
再者，完善MRD检测与其指导治疗决策的标准化流程。研究者可通过对比FC与NGS两种MRD检测方法的结果一致性，明确不同检测方法在指导停药的长期疗效差异，为临床实施标准化检测流程提供更充分的循证依据；另一方面，针对MRD转阴后可能出现的复阳情况，探索“MRD复阳后再治疗”的最佳时机与疗效。
同时，推进更短疗程与高性价比方案的探索。基于本研究中CLL患者中位2.3个月后即可实现uMRD4的快速应答特点，可进一步开展缩短奥妥珠单抗治疗疗程或索托克拉剂量优化的研究，在保证高uMRD率的前提下降低治疗成本与毒性。
此外，针对老年、合并基础疾病或体能状态较差的初治CLL患者，需专门开展安全性与耐受性评估研究，通过调整给药剂量、延长给药间隔等个体化治疗策略，实现 “疗效与安全兼顾”的治疗目标。
最后，也可探索索托克拉与其他新型疗法联合的治愈导向策略。对于MRD持续阳性或高复发风险的CLL患者，可尝试将该方案与双特异性抗体、CAR-T细胞治疗等新型疗法联合应用，构建“深度缓解+ MRD清除”的治愈导向策略。
ASH激荡“中国强音”！新一代BCL-2i索托克拉领衔，共绘CLL有限期治疗“全口服、全人群普惠”新蓝图
Tam 教授：
在CLL治疗迈向精准化与个体化的关键转折点，有限期联合治疗方案的构建并非简单的药物叠加，而是需遵循一套明确的核心法则，即以低毒性为首要考量，兼顾不同体能状态患者的耐受性；优先追求全口服制剂，以通过“去静脉化”最大程度降低诊疗负担；同时确保方案具备灵活调整性，实现疗效与安全性的动态平衡。
尽管集所有优势于一身的“终极方案”尚未完全落地，但实现这一宏愿的临床基石已然稳固——那便是确立BCL-2i在有限期治疗中的核心地位。特别是新一代BCL-2i索托克拉，凭借其卓越效能，已成为构建“MRD指导的全口服联合方案”的关键组成。基于此，CLL的未来治疗图景将有望实现重大突破：部分患者的疗程或可大幅缩短至6个月，从而重塑CLL的治疗范式。
值得深刻洞察的是，随着“索托克拉联合泽布替尼”等强效方案的成熟，部分CLL患者的uMRD阴性率已推升至90%以上的高水平，单纯追求疗效数据的边际获益已开始递减。因此，未来联合策略的迭代——例如引入非共价BTK抑制剂或BTK降解剂——其核心价值将从单纯的“数据突破”转向“安全性优化与耐受性提升”。这一转变将推动“有限期治疗”突破人群限制，实现全病程管理的普惠。对于高危（如TP53突变）及虚弱患者，新型高效低毒的联合方案有望替代持续治疗成为新标准；而对于复发/难治性（R/R）患者，现有CAPTIVATE等研究证实了采用含BCL-2i方案进行“再治疗”的可行性，标志着有限期治疗的应用疆域已成功延伸至极具挑战的后线领域。
尤为振奋人心的是，当前CLL治疗领域正迎来创新方案的“井喷期”。在本届ASH盛会上，中国原研力量大放异彩，多款国产创新药凭借卓越的疗效数据惊艳亮相，向世界传递了强有力的“中国声音”。作为CLL诊疗领域的一员，我深感自豪，不仅因为看到了中国创新的崛起，更因为见证了全球同仁殊途同归的协作精神——我们正集结各国研发智慧与临床经验，致力于为患者构建更优效、更可及的治疗新生态，共同驱动全球CLL诊疗水平迈向新的高度。
专家简介
Tam 教授
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俞文娟 教授
责任编辑：Cherry
排版编辑：yanyan
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