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刘庭波教授：真实世界数据验证泽布替尼安全性优势，助力提升临床用药规范

01月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的出现，大大改变了B细胞恶性肿瘤治疗格局。自 2013 年首个 BTK 抑制剂伊布替尼获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准以来，已有多款 BTK 抑制剂用于B 细胞恶性肿瘤的临床治疗，并展现出卓越的疗效。随着药物的广泛应用，BTK抑制剂的安全性表现日益成为临床关注重点。

由于随机对照临床试验通常在严格筛选和限制条件下进行，临床试验中观察到的不良事件（AE）可能无法完全反映临床实践中观察到的所有安全性问题。因此，迫切基于真实世界数据对BTK抑制剂上市后的安全性进行全面评估。一项由中国学者开展的真实世界研究，评估了泽布替尼的安全性，旨在为其在临床应用提供的高质量循证证据。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院刘庭波教授对研究结果进行点评，以飨大家。

真实世界安全性研究与注册临床试验之间的差别，主要体现在人群与观察方式两个层面。注册研究通常设定明确的年龄上限、脏器功能门槛与合并用药限制，入组患者的整体状态优于日常门诊所见；而在实际用药中，高龄、合并心血管疾病或肾功能不全、同时服用多种药物的患者占相当比例，这部分人群的不良事件谱未必与试验完全一致。此外，注册研究的随访周期有限，罕见事件与迟发事件常常难以在试验期内被捕捉。基于自发报告数据库开展的比例失衡分析，正是对上述空白的一种补充：它不能替代随机对照研究来判断因果关系，却能提示哪些事件在真实用药中被更频繁地报告，从而为临床监测的重点提供线索。

FAERS真实世界数据：系统阐述泽布替尼不良事件特征

研究者基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中的数据，对泽布替尼相关AE进行比例失衡分析。该分析共纳入2019年10月至2023年9月期间与泽布替尼治疗相关的846份AE报告，涵盖2826项不良事件。

结果显示，在26个系统器官分类 (SOC)中观察到泽布替尼相关AE新药。其中“血液和淋巴系统疾病（报告比值比[ROR]=2.8，95% CI 2.3-3.3）”、“皮肤和皮下组织疾病（ROR=1.6，95% CI 1.4-1.8）”、“感染和侵染（ROR=1.57，95% CI 1.38-1.79）”、“检查（ROR=1.51，95% CI 1.32-1.72）”、“损伤、中毒和手术并发症（ROR=1.46，95% CI 1.32-1.61）”以及“心脏疾病（ROR=1.3，95% CI 1.03-1.65）”是最常见的6个SOC。

在18 个SOC 中检测到 74 个阳性首选术语 (PT) 信号。泽布替尼治疗后ROR值最高的AE信号为“皮下出血”（ROR=190.8，95% CI 128.0-284.5），其次是“阴茎出血”（ROR=112.6，95% CI 35.9-352.6）。此外，研究还观察到 13 种非说明书载明的不良事件，如皮肤变色、毛发质地异常、高钠血症、心包积液和嗜睡。

对223份AE报告发病时间进行分析显示，泽布替尼相关不良事件中位发生时间为 51 天（四分位距 IQR 13–192 天），其中，40.8%的AE发生在用药后第一个月内，73.5%的AE于首次给药6个月内发生。

与泽布替尼单药治疗相比，泽布替尼联合利妥昔单抗治疗更易出现骨髓抑制、肺炎、白细胞减少症、血小板减少症、腹痛、贫血、全血细胞减少症和呼吸衰竭等AE。接受泽布替尼联合化疗的患者心脏骤停、血乳酸脱氢酶水平升高和全血细胞减少症等多种不良事件发生风险显著高于泽布替尼单药治疗患者。

需要说明的是，比例失衡分析所得到的报告比值比（ROR）反映的是某一事件在该药报告中相对于数据库整体的富集程度，而非发生率，也不等同于因果关系。自发报告体系本身存在报告偏倚、漏报以及适应证混杂等固有局限，例如“皮下出血”这类与BTK抑制剂药理机制高度契合、且易被识别与上报的事件，其ROR往往被放大；而联合用药组的不良事件也难以完全区分究竟源自哪一种药物。因此，这类数据更适合作为安全性信号的筛查工具，用于提示需要在临床中重点观察的方向，而非直接用于比较不同药物之间的安全性优劣。

专家点评

刘庭波教授

福建医科大学附属协和医院

福建省血液病研究所
血液科淋巴瘤亚专科主任医师
Ⅰ期临床研究中心专业PI
国家血液内科专业质控中心福建省淋巴瘤质控中心主任
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会会长
中华中医药学会血液学分会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞病专业委员会学组委员
福建省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
福建中医药学会血液学分会副主任委员

刘庭波教授：BTK抑制剂已成为B细胞恶性肿瘤核心治疗药物。相比于传统的免疫化疗方案，BTK抑制剂在提供更优疗效的同时，通常具有良好的耐受性，多数AE为1级或2级，≥3级AE和停药率相对较低。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，因其高选择性和低脱靶效应，在临床试验中已证实其疗效和安全性优势。

该真实世界研究是对泽布替尼上市后安全性特征的有力验证和重要补充。通过分析超过800份报告，研究结果清晰地描绘了泽布替尼在临床实践中的AE图谱。研究显示，血液和淋巴系统疾病是ROR值最高的SOC。与泽布替尼相关的所有不良事件的中位发病时间为 51 天，其中，40.8%的AE发生在用药后第一个月内，73.5%的AE于首次给药6个月内发生。提示泽布替尼治疗相关AE主要发生在早期，临床应用应在早期进行密切监测与干预，以有效控制AE风险。

联合用药方面，接受泽布替尼联合利妥昔单抗治疗的患者中，发生风险较高的不良事件包括骨髓抑制、肺炎、白细胞减少症、血小板计数降等。泽布替尼联合化疗的心脏毒性风险最高，尤其是心脏骤停风险。这可能与某些联合使用的化疗药物（例如环磷酰胺、表柔比星）具有显著的心脏毒性有关。

从发生时间的分布来看，这项分析给出的信息对临床排期具有直接的参考价值。不良事件的中位发生时间为51天，四分位距13~192天，40.8%出现在用药后第一个月内，73.5%集中在首次给药后6个月以内——这意味着风险并非均匀分布在整个用药周期，而是明显前置。据此，用药后前3个月宜安排相对密集的血常规与肝肾功能监测、关注出血与感染的早期征象；进入稳定期后，随访间隔可以在保证安全的前提下适当放宽。这种按时间分层的随访安排，既能提高早期风险的检出率，也有助于减轻患者长期随访的负担。

总而言之，该真实世界研究的安全性数据与泽布替尼的已知安全特征高度一致。泽布替尼治疗AE主要为血液毒性、出血和感染方面，且多发生在治疗早期，并随时间推移而降低。这一重要数据为临床医师在泽布替尼的个体化用药选择、早期风险预警以及联合用药方案设计中，提供了坚实的循证支持，助力实现更优的患者管理。

在联合用药场景下，风险的来源需要被拆开来看。分析显示，泽布替尼联合利妥昔单抗时骨髓抑制、肺炎、白细胞与血小板减少等事件的报告更为集中，这与抗CD20单抗本身导致的B细胞清除、免疫球蛋白下降以及感染风险升高相符；而联合化疗时心脏骤停、乳酸脱氢酶升高与全血细胞减少的报告增多，则更可能与蒽环类等具有明确心脏毒性的化疗药物相关，而非BTK抑制剂本身的作用。厘清这一点在临床上很重要：面对联合方案中出现的不良事件，处理思路应当针对真正的责任药物，而不是一律归因于靶向药并据此停药，否则可能让患者失去本可继续获益的治疗。

参考文献

Wang J, Zheng X, Lin J, et al. Real-world safety profile of zanubrutinib: a disproportionality analysis based on the FAERS database. BMJ Open. 2024 Oct 17;14(10):e084991.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally