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刘庭波教授：泽布替尼联合方案为新诊断WM带来高深度缓解有限疗程治疗选择

01月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症 (WM) 是一种罕见的淋巴瘤，目前尚无最佳治疗方案。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的上市，大大改善了WM患者的生存预后。尽管BTK抑制剂已显示出令人鼓舞的疗效，但达到深度缓解（非常好的部分缓解或完全缓解）仍具有挑战。一项 II 期临床试验 (NCT04463953)评估了泽布替尼、伊沙佐米和地塞米松 (ZID) 联合方案治疗新诊断 WM 患者的疗效和安全性，为WM患者的治疗带来了新的思路。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院刘庭波教授对研究结果进行点评，以飨大家。

在WM的治疗目标中，缓解深度长期以来是一个未被充分满足的环节。BTK抑制剂单药可以让绝大多数患者获得缓解并长期维持疾病控制，但达到非常好的部分缓解及以上的比例通常有限，多数患者停留在部分缓解水平，并因此需要持续用药。与之相对，蛋白酶体抑制剂作用于浆细胞方向，起效快、对IgM的清除较为直接，但单用或与利妥昔单抗联合时缓解的持久性不足。把两类机制不同的药物组合起来，理论上有望在较短的疗程内把缓解做得更深，从而为限定疗程、按期停药创造条件。ZID方案正是沿着这一思路设计的：以泽布替尼作为持续抑制B细胞受体信号的骨干，联合伊沙佐米与地塞米松强化诱导，并把总疗程限定在可预期的范围内。

从流行病学与临床特征上看，WM的患者构成也决定了这一探索方向的合理性。该病发病中位年龄在70岁左右，起病隐匿，多数患者因贫血、乏力、体重下降或高黏滞相关症状就诊，确诊时常已伴有明显的骨髓浸润与IgM升高；同时，这一人群中相当比例合并心血管疾病、糖尿病或肾功能减退，对含烷化剂或核苷类似物的传统方案耐受度有限，反复暴露还会带来骨髓抑制与继发肿瘤风险。正因如此，近年来WM的治疗重心逐渐从单纯追求缓解率，转向在保证疗效的前提下尽量缩短药物暴露、减轻长期治疗负担，这也是本研究把疗程限定在有限范围内的现实背景。

泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松治疗新诊断有症状WM

该研究共纳入27例患者，入组患者最多接受6个周期ZID诱导治疗（28天为1个周期），随后接受24个周期巩固治疗。主要终点为深度缓解率。结果显示，24例患者完成诱导治疗，1例患者（4.2%）达到完全缓解，10例患者（41.6%）达到非常好的部分缓解。总缓解率、主要缓解率和深度缓解率分别为100%、95.8%和45.8%。中位起效时间为2个月（范围1-5个月）。存在CXCR4 突变的患者与非突变患者的深度缓解率无显著差异（40% vs. 50%；P = 0.594）。

ZID治疗后，骨髓中异常淋巴细胞（7.6% vs. 1.6%；P = 0.0019）和浆细胞（0.28%–0.02%；P = 0.0306）的中位数显著降低。中位随访30.9个月（范围15-42个月），估计中位无进展生存期和总生存期分别为 40 个月（95%CI 35.5–44.5）和未达到，CXCR4 突变患者与非突变患者生存期无显著差异。最常见的不良事件是血液学毒性。提示，ZID 方案可为 WM 患者带来深度缓解，并提供有限疗程BTK抑制剂治疗选择。

从骨髓层面的变化可以更直观地看到这一方案的作用。ZID治疗后，骨髓中异常淋巴细胞比例的中位数由7.6%降至1.6%（P=0.0019），异常浆细胞由0.28%降至0.02%（P=0.0306）——两类细胞同步下降，与联合方案分别作用于B细胞受体信号通路和蛋白酶体两条路径的设计是吻合的。生存方面，中位随访30.9个月时估计中位无进展生存期为40个月（95%CI 35.5~44.5），中位总生存期尚未达到，且CXCR4突变与非突变患者之间未见显著差异。安全性方面，不良事件以血液学毒性为主，未观察到非预期的安全信号。

专家点评

刘庭波教授

福建医科大学附属协和医院

福建省血液病研究所
血液科淋巴瘤亚专科主任医师
Ⅰ期临床研究中心专业PI
国家血液内科专业质控中心福建省淋巴瘤质控中心主任
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会会长
中华中医药学会血液学分会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞病专业委员会学组委员
福建省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
福建中医药学会血液学分会副主任委员

刘庭波教授：WM是一类由骨髓淋巴浆细胞克隆性增殖并过度分泌IgM所致的惰性B细胞淋巴瘤，临床常见贫血、全身症状与高黏稠综合征。近年来，BTK抑制剂用于初治和复发/难治的WM整体展现出良好疗效，已逐步成为WM全程管理的关键组成部分。其中，泽布替尼凭借其较高的选择性与相对可控的心血管不良事件特征，在WM的一线与后线治疗中建立了明确的临床地位。

既往研究证实，获得非常好的部分缓解及以上的深度缓解WM患者的无进展生存期较未达到患者显著延长。在BTK抑制剂面临深度缓解挑战的背景下，探索泽布替尼联合蛋白酶体抑制剂PI的策略，既符合阻断WM关键生存信号的生物学逻辑，还能兼顾患者对起效速度与深度缓解的临床需求。

从可及性与治疗负担的角度看，这一策略还有另一层现实意义。WM患者以老年人群为主，持续口服BTK抑制剂虽然疗效稳定，但需要按年计算地服药，随之而来的是长期的费用支出、定期复诊的时间成本，以及药物暴露不断累积所带来的不确定性。若能在有限疗程内把缓解做深并顺利停药，患者获得的不只是经济层面的减负，还包括脱离长期用药之后生活状态的改善。这也是近年来WM乃至整个惰性B细胞淋巴瘤领域，把探索重心从缓解率转向缓解深度与疗程长度的原因所在。

该研究创新性评估了ZID有限疗程方案治疗WM的疗效，结果令人鼓舞——总缓解率高达100%，深度缓解率达到45.8%，并展示出快速起效的优势。而且，研究发现，CXCR4突变的患者与非突变患者的深度缓解率无显著差异。鉴于CXCR4突变是影响WM患者对BTK抑制剂应答的重要因素，该研究结果为WM的难治性亚群提供了重要的治疗途径。

同时，该方案有限疗程的设计，在保证高疗效的同时，减轻了患者长期的经济负担。综上，ZID方案不仅实现了WM治疗的高深度缓解目标，更通过联合用药策略验证了克服分子耐药的可行性，为WM向“有限疗程、高深度缓解”的治疗模式转型提供了有力的循证基础。

当然，解读这组结果时也需要注意其边界。研究为单中心、单臂的Ⅱ期设计，完成诱导并纳入疗效分析的患者为24例，样本量有限；CXCR4突变亚组仅5例，两组深度缓解率的比较（40%对50%，P=0.594）更适合视为提示性结果，不足以据此断定该方案能够完全消除CXCR4突变的不利影响。此外，尽管方案把总疗程限定在24个月以内，但停药之后能否长期维持缓解、以何种指标决定停药时机，本研究尚未给出答案。后续若能在更大样本中验证疗效，并结合微小残留病等指标细化停药标准，ZID方案在WM有限疗程治疗中的定位会更为清晰。

就临床实践而言，这项研究还留下了两个值得继续追问的问题。第一个是深度缓解的判定与随访方式：本研究以第6届国际华氏巨球蛋白血症研讨会共识标准评估缓解，而骨髓流式所显示的异常淋巴细胞与浆细胞比例变化，提示常规的IgM水平之外，骨髓层面的定量指标可能对判断缓解质量更为敏感，如何把这两类指标结合起来指导停药，值得后续研究设计时纳入考虑。第二个是联合方案的适用边界：伊沙佐米作为口服蛋白酶体抑制剂，虽然给药便利、周围神经病变风险低于第一代药物，但在合并肾功能不全或既往有神经病变的患者中仍需谨慎；在把ZID方案推广到更广泛人群之前，明确哪些患者更适合联合、哪些患者单药即可获益，同样是必要的一步。

参考文献

Xiong W, Yan Y, Wang T, et al. Zanubrutinib plus Ixazomib and Dexamethasone in Newly Diagnosed Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: A Phase II Study. Clin Cancer Res. 2025 May 15;31(10):1856-1864.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally