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李增军教授：中国研究破局Post-BTKi治疗困境——索托克拉为CLL/SLL患者提供安全高效新选择

12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第67届美国血液学会（ASH）年会于2025年12月6日至9日在美国奥兰多召开。作为全球血液学领域最具权威性的学术盛会，本届大会聚焦于血液系统疾病的前沿临床研究与转化医学突破，其中淋巴瘤领域的新型靶向药物进展成为核心热点之一。在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗领域，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已成为一线及复发治疗的核心策略。然而，对于既往接受过BTKi治疗（Post-BTKi）的CLL/SLL患者，后续治疗选择有限，存在显著的未满足临床需求。

在此背景下，新一代BCL2抑制剂索托克拉（Sonrotoclax，BGB-11417）作为破解Post-BTKi治疗困境的潜在国产新药，其相关研究进展备受关注。目前该药物的上市申请已获国家药品监督管理局（NMPA）受理并纳入优先审评，有望为此类患者提供高效安全的新选择。

本次ASH年会公布了索托克拉在Post-BTKi CLL/SLL患者中的多中心、开放标签Ⅱ期注册研究（BGB-11417-202）的初步分析结果（摘要号：abs25-3885）^[1]。该研究旨在评估索托克拉单药在此类难治人群中的疗效与安全性，其积极数据为破解这一临床困境提供了新的思路。【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院李增军教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

专家简介

李增军教授

山东省肿瘤医院淋巴血液科学科主任及一病区主任主任医师
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤委员会常委，血液肿瘤委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专委会常委；CSCO中国自体移植工作组成员
北京科创医学发展基金会血液病专委会秘书长
中国医药教育协会血液病专委会常委、淋巴疾病专委会委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专业委员会委员
山东省临床肿瘤学会淋巴瘤专委会主任委员
山东省抗癌协会淋巴瘤分会候任主任委员
山东省临床肿瘤学会白血病专委会副主任委员
山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员
山东省研究型医院协会血液学分会副主任委员
山东省医学会血液学分会委员
《中华血液学杂志》通讯编委；《中华肿瘤防治杂志》、《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委；2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B-LPD诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人；参与多部专家共识和指南的制订；作为PI主持参加临床试验50余项

研究背景

B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂是CLL/SLL领域重要治疗策略，具有诱导深度缓解的潜力。尽管中国CLL/SLL的治疗指南与西方国家接轨，但一代BCL2抑制剂在过去存在可及性受限的问题。索托克拉是一种新一代、高选择性的BCL2抑制剂，对BCL2具有更强的亲和力与更高的选择性，其药代动力学特征表现为半衰期更短，且无明显的药物蓄积现象。一项针对中国患者的Ⅰ期研究（NCT04883957）已初步证实了索托克拉在复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者中的良好耐受性与令人鼓舞的抗肿瘤活性^[2]。基于此，该项Ⅱ期注册研究（NCT05479994）得以开展，旨在进一步确证索托克拉单药在中国Post-BTKi CLL/SLL患者中的疗效与安全性。

研究方法

该研究受试者主要纳入标准为：经确诊的CLL/SLL成人患者；既往对BTKi联合化学免疫治疗（CIT）不耐受或治疗失败（若患者不适合CIT，则此项非强制要求）；且未接受过任何BCL2抑制剂治疗。

所有入组患者接受索托克拉320mg每日一次口服给药，治疗初期采用剂量递增方案以达到目标剂量，随后持续治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性。

研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）依据2018年iwCLL指南（针对CLL）或2014年Lugano标准（针对SLL）评估的总缓解率（ORR）。次要终点包括IRC及研究研究者评估的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）、总生存期（OS），以及治疗期间不良事件（TEAE）的发生率和严重程度。肿瘤溶解综合征（TLS）的风险评估与管理严格遵循Howard 2011标准。探索性终点包括通过高灵敏度流式细胞术（采用国际公认的ERIC推荐标志物panel）检测的外周血微小残留病阴性（uMRD4，灵敏度为10^-4）率。

研究结果

截至2025年2月7日数据截止日，研究共入组100例Post-BTKi CLL/SLL患者并全部接受了索托克拉320mg治疗。中位随访时间为14.4个月（范围：0.2-27.5个月）。至数据截止时间，仍有65.0%的患者持续接受治疗。入组患者中位年龄64.5岁，中位既往治疗线数为2线（范围：1-6线），62.8%（54/86）的患者为IGHV未突变型，38.1%（37/97）的患者存在del(17p)和/或TP53突变，25.5%（25/98）的患者检出BTK突变。

疗效方面，在全部100例意向治疗人群分析中，IRC评估的ORR为76.0%，完全缓解（CR）率为19.0%。IRC评估的中位TTR为3.7个月。值得注意的是，在不同高危遗传学亚组中观察到一致获益：在IGHV未突变型、del(17p)/TP53突变型及BTK突变型患者中，IRC评估的缓解率分别为74.1%（40/54）、70.3%（26/37）和72.0%（18/25）。最佳外周血uMRD4率达到49.0%（49/100），中位达到uMRD4的时间为5.8个月。中位DOR、PFS和OS均未达到。

安全性方面，发生率≥30%的TEAE主要为中性粒细胞计数降低（54.0%）、血小板计数降低（41.0%）、贫血（33.0%）、高尿酸血症（33.0%）和白细胞计数降低（30.0%）。上述血液学毒性大多为一过性，严重程度较低（多为1~2级），临床易于管理。在关键的安全性观察指标方面，未发生临床TLS。因TEAE导致剂量降低和治疗中止的比例分别为5.0%和6.0%，提示耐受性良好。共报告5例死亡事件，研究者判定均与索托克拉治疗无关。

研究结论

索托克拉单药治疗在重度经治的中国Post-BTKi CLL/SLL患者中展现出显著且具有临床意义的疗效，IRC评估的ORR达到76%，且在不同风险特征的患者亚组中均能诱导快速、深度的缓解。索托克拉单药治疗安全性良好，整体毒性特征可控，剂量调整率和治疗中止率较低。该研究获得的阳性数据为索托克拉作为Post-BTKi CLL/SLL患者的一种重要治疗选择提供了有力支持。

李增军教授：

本次ASH年会公布的索托克拉Ⅱ期研究初步分析数据，不仅呈现了索托克拉在Post-BTKi CLL/SLL后线治疗中的积极价值，更深层次地反映了当前CLL/SLL治疗格局的演进方向，即追求更深缓解与更佳安全性的平衡。

首先，该研究数据在BTKi耐药这一临床难题背景下凸显了新一代BCL2抑制剂索托克拉的治疗价值。BTKi治疗后进展的CLL/SLL患者常伴有高危遗传学特征^[3]，预后较差。该研究的基线特征清晰地印证了这一治疗困境：多数患者为IGHV未突变型（62.8%），超过三分之一存在del(17p)和/或TP53突变（38.1%），且全部患者均接受过BTKi治疗。值得注意的是，在此类患者群体中，索托克拉单药即取得了76%的ORR。尤为关键的是，其诱导深度分子学缓解的能力突出，最佳外周血uMRD4率达到了49.0%，中位达到uMRD4的时间仅为5.8个月。而在全球Ⅱ期M14-032研究中，一代BCL2抑制剂治疗Post-BTKi CLL患者，所达到的ORR为65%，uMRD4率为42%^[4]；一项中国关键Ⅱ期注册研究（APG-2575-CC201）数据显示，另一款新型BCL2抑制剂单药治疗Post-BTKi CLL/SLL患者的ORR为62.5%，uMRD4率为21.8%^[5]。相较之下，该研究数据充分证实，索托克拉能够有效治疗部分伴有高危遗传学异常的患者，为BTKi治疗失败后缺乏有效疗法的CLL/SLL患者提供了一种可获得深度缓解的新选择。

其次，研究揭示了索托克拉独特的药代动力学特性可能带来的临床管理优势。 BCL2抑制剂的应用需密切关注TLS风险、血液学毒性和感染。索托克拉的短半衰期和无显著蓄积的特性，有助于降低长期治疗的累积毒性风险^[6]。该研究中未发生临床TLS，且因TEAE导致的治疗中止率较低。更优的安全性管理特性对于合并症多、需要长期治疗的中国老年CLL患者群体而言至关重要，也为未来探索索托克拉在更前线治疗、甚至有限疗程方案中的应用奠定了耐受性基础。

作为一项针对中国患者的注册性临床研究，其数据是索托克拉在中国申报新药上市的核心依据。目前，该药物的上市申请已获NMPA药品审评中心受理并纳入优先审评程序。若成功获批，索托克拉将直接填补中国临床对于Post-BTKi CLL/SLL患者缺乏高效BCL2抑制剂药物的空白，有望重塑后线治疗格局。这不仅意味着一个新的治疗选择，更可能推动中国CLL/SLL临床诊疗路径的优化，促使医患更早、更合理地整合不同作用机制的靶向药物。

综上所述，索托克拉的这项Ⅱ期研究为其疗效与安全性提供了坚实的循证医学证据。随着其上市进程的推进，以及与BTKi等药物联合治疗模式的深入探索，索托克拉有望为中国CLL/SLL患者带来更为有效、安全且便捷的治疗新方案。

参考文献

[1] Yi S, Zhou K, Liu N, et al. Primary analysis of a multicenter, open-label, phase 2 study of sonrotoclax (BGB-11417)monotherapy in patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia or smalllymphocytic lymphoma (CLL/SLL).2025 ASH. Publication Number: 5666.

[2] Li C, Wei J, Zhou K, et al. A phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of Bcl-2 inhibitor BGB-11417 in adult patients with mature B-cell malignancies. J Clin Oncol 41, 7558-7558(2023).

[3] Xu L, Shadman M, Flinn IW, et al. Genomic landscape of patients in a phase II study of zanubrutinib in ibrutinib- and/or acalabrutinib-intolerant patients with B-cell malignancies. Haematologica. 2024 Jul 1;109(7):2284-2289.

[4] Jones JA, Mato AR, Wierda WG,et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol 2018;19(1):65-75.

[5] Zhou K, Wang T, Niu T, et al.Results of a registrational Phase 2 study of lisaftoclax monotherapy for treatment ofpatients (pts) with Relapsed/Refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/SLL) who had failed Bruton’s tyrosine kinase inhibitors (BTKis).ASH.abs25-13909.

[6] Bruzzese A, Martino EA, Labanca C, et al. Potential of BGB-11417, a BCL2 inhibitor, in hematological malignancies. Expert Opin Investig Drugs. 2024 Feb;33(2):73-77.

排版编辑：yanyan

责任编辑：Grady

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