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首个获批，助力开启中国泛实体瘤靶向治疗新篇章

12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是用于泛癌种靶向治疗重要的分子标志物，随着2018年11月全球首个泛癌种靶向药物拉罗替尼于FDA获批，用于NTRK融合的实体瘤患者，随后2022年4月，国内批准拉罗替尼用于治疗NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这标志着中国泛实体瘤靶向治疗新领域的开启。而且，拉罗替尼的获批，也开启了基于癌症在“体内起源”向“遗传特征”的重要演变，强调了基因检测的重要性。本期将针对NTRK基因，与您共同探索NTRK融合基因相关治疗建议、检测方法与时机等，【肿瘤资讯】特此报道，以飨读者！

靶向罕见靶点NTRK基因融合，

拉罗替尼开启国内实体瘤患者的新生

随着临床测序技术的发展，人们不断发现更多与癌症相关的基因。在非小细胞肺癌中，ALK突变是被称为“钻石突变”，目前多代ALK抑制剂已经获批成为ALK阳性NSCLC患者的新选择。而NTRK/原肌球蛋白受体激酶（TRK）基因的发现可被视称为第二个“钻石突变”。

NTRK基因融合总发生率低，约为0.4%^[1]，其在不同瘤种中表达有较大差异：如在肺癌、结直肠癌（CRC）中NTRK基因融合率＜5%，甲状腺癌（TC）中的发生率约为5%~25%；而在罕见肿瘤中NTRK基因融合频发，如在涎腺分泌性癌、婴儿型纤维肉瘤（IFS）中的发生率超过90%^[2,3]。

原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白家族由NTRK基因编码，在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中发挥作用。已在多种成人和儿童实体瘤中确定NTRK基因融合为致癌驱动因子^[2],其对应的靶向药物——同类首个、高度选择性、具有中枢神经系统（CNS）活性的TRK抑制剂拉罗替尼疗效卓越。NTRK基因融合阳性患者的总生存期（OS）是非阳性患者的4倍以上^[4]。目前，拉罗替尼是全球首个包括儿童适应症的不限癌种实体瘤精准靶向药，为NTRK基因融合患者带来生命新希望。

聚焦共识，共话NTRK基因融合临床诊疗建议

鉴于拉罗替尼在NTRK融合实体瘤患者中具有起效快、疗效佳且安全性优等特点，因此，临床上做好NTRK融合检测，发挥NTRK药物疗效，增加患者获益，是目前临床尚待思考的问题。NTRK基因融合在常见癌种中罕见、融合形式复杂、检测方法多样，因此我国首部《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》（以下简称“共识”）的发布为TRK抑制剂的临床落地应用提供具有意义的指导，推动了NTRK融合实体瘤的治疗进程。

NTRK基因融合检测的优势人群

共识强烈推荐，所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK融合基因检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略；晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者应该在标准治疗前或者治疗期间考虑进行NTRK基因融合检测；NTRK基因融合发生率高的局部晚期肿瘤患者应在新辅助治疗前进行检测。

NTRK基因融合检测方法

目前，NTRK基因融合体检测方式包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和基于DNA和RNA的二代测序（NGS）等。多基因共检推荐NGS为NTRK基因融合的首选诊断检测。共识建议的首要检测手段是覆盖NTRK基因内含子区域的NGS DNA panel或者全外显子组检测；ETV6-NTRK3 FISH检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤的确诊手段，阳性者可进一步通过NGS检测。此外，RT-PCR检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤和在已知伴侣基因的情况下的确诊手段，RT-PCR阴性患者可将NGS作为补充检测手段。共识还指出，pan-TRK IHC可以作为NTRK基因融合发生率较低、NTRK基因不表达且常规条件下不推荐NGS DNA panel方法的癌种初筛方法，也可以作为NGS检测手段的复核手段。

NTRK基因融合检测模式

按照NTRK 基因融合事件发生率、TRK蛋白生理性表达和NGS检测普及度，共识建议以30%普及度作为区分普及度高低的标准，分为三类肿瘤并进行NTRK融合基因检测。在检测流程方面，共识建议各医院病理科建立起NTRK检测的标准流程表，联盟定期发布各癌种NGS检测临床意义重要性分级建议，在肿瘤精准诊疗快速发展的过程中以NTRK融合基因检测为标志，积极促进各级医院精准诊疗的发展。而且，共识还提出，各类检测应该在具有医学检验资质的实验室中进行，建议选择通过如ISO15189、CAP、CLIA等权威机构认证的实验室。实验室需要按规范开展NTRK室间质控与室内质控。

NTRK基因融合治疗建议

共识建议NTRK基因融合阳性的实体瘤患者临床使用拉罗替尼等TRK抑制剂或者参加相关TRK抑制剂临床试验。NTRK基因融合阳性耐药患者推荐使用NGS检测发现耐药突变，以便于判断是否适合参加二代TRK抑制剂治疗或者临床试验。

综上所述，NTRK药物拉罗替尼的获批上市开启了中国泛实体瘤靶向治疗元，其检测方式的演进可视为肿瘤精准医疗发展水平的重要参照。然而，NTRK药物的上市并不是终点，而是国内泛实体瘤靶向治疗的新的起点。未来，期待随着NTRK基因融合最优检测策略的不断推广，更多潜在获益患者能接受该种精准治疗，进一步延长泛瘤种患者的生存、改善预后。

参考文献

1. Xu Y, et al. Prevalence and clinico-genomic characteristics of patients with TRK fusion cancer in China. NPJ Precis Oncol. 2023;7(1):75.
2. 齐长松,董坤,袁家佳,等. NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(2):113-121.
3. Lassen U, et al. Prognostic Value of Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase Gene Fusions in Solid Tumors for Overall Survival: A Systematic Review and Meta-Analysis. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200651.
4. Cocco E,et al. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol 15, 731-747 (2018).
5. 《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》,2022.

责任编辑：CY
排版编辑：Vickey