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聚焦NTRK基因融合消化道肿瘤，共话机制探索到临床诊疗新纪元

12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

消化道肿瘤是我国高发病率和高死亡率的恶性肿瘤类型。数据显示^[1]，中国新发病例和死亡人数前十的癌种中，消化系统肿瘤占比超过40%，严重威胁着国人的生命健康。鉴于我国消化道肿瘤发病人口的庞大基数，神经营养因子受体络氨酸激酶(NTRK)基因融合罕见靶点在其中的发病情况亦不可小觑。随着治疗策略的探索，以拉罗替尼为代表的第一代高选择性NTRK抑制剂，凭借其“不限癌种”的卓越疗效，为携带此类罕见突变的消化道肿瘤患者带来了前所未有的生存希望。目前NTRK基因融合已成为消化道肿瘤常规检测的重要生物标志物，其临床价值日益凸显。本期，【肿瘤资讯】特此针对NTRK基因融合消化道肿瘤，结合前沿研究成果，与您共探NTRK基因融合靶向治疗的进展与临床应用价值。

致癌机理明确，NTRK基因融合消化道肿瘤治疗之需尚待满足

NTRK基因家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白TRKA、TRKB和TRKC。正常情况下，这些受体在神经系统的发育、分化和功能维持中扮演关键角色。然而，当NTRK基因因染色体易位等原因与另一个不相关的基因发生融合时，会导致TRK蛋白的异常、持续性激活，从而驱动细胞不受控制地增殖与存活，最终形成肿瘤。

在消化道肿瘤中，NTRK基因融合总体发生率极低（通常<1%），属于“罕见突变”。它可出现在结直肠癌（CRC）、胃癌、胰腺癌、胆管癌等多种消化道恶性肿瘤中。其中，NTRK基因融合在CRC中发生率为0.2-0.4%，具有非常高的肿瘤突变负荷（中位数53 mut/MB），且大多数为微卫星高度不稳定（MSI-H）^[2,3]；在胃癌中的发生率为0.16%，而在胃肠间质瘤中相对偏高为5%-75%^[4]。由于NTRK 融合状态使用其他常规治疗方案收效甚微，因此，NTRK基因融合消化道肿瘤尚有未被满足的治疗需求，未来尚有待进一步探索，以明确NTRK基因融合在消化道肿瘤中的发生情况。

多点突破，拉罗替尼为NTRK基因融合消化道肿瘤带来希望

拉罗替尼是一种高选择性的TRK抑制剂，已获批用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是全球首个不限瘤种的实体瘤精准靶向药物。关键的Ⅱ期NAVIGATE篮子试验的最新数据，为拉罗替尼在消化道肿瘤中的应用提供了坚实证据。据悉，该研究纳入在II期NAVIGATE试验中接受拉罗替尼治疗的44例局部晚期或转移性TRK融合胃肠道肿瘤患者，包含8种不同的肿瘤类型，其中26例患者为CRC。所有患者均在当地通过NGS进行NTRK基因融合检测，鉴定出19种不同的NTRK基因融合，TPM3::NTRK 1是最常见的融合类型。结果显示^[5]，在数据截止时，35例患者有可测量病灶，其中28例患者(80%)肿瘤退缩。在所有接受拉罗替尼治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为28%(95% CI 15-44)，其中一线治疗患者的ORR最佳，高达60%(95% CI 15-95)。在CRC患者中，ORR为44%(95% CI 24-65)，其中MSI-H型CRC患者的ORR为40%(95% CI 16-68)，有13%的患者实现完全缓解。所有患者和CRC患者的24周疾病控制率（DCR）分别为47%(95% CI 31-62)和56%(95% CI 35-76)。所有患者的中位至缓解时间为1.8个月，治疗持续时间从0到56+个月不等。

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图1. ORR及24周DCR数据

所有患者和CRC患者的中位缓解持续时间(DoR)均为27个月(95% CI 6–NE)，中位无进展生存期（PFS）分别为6个月(95% CI 5-9)和7个月(95% CI 6-NE)，中位总生存期（OS）分别为13个月(95% CI 7-29)和29个月(95% CI 7-NE)。值得注意的是，拉罗替尼在MSI-H型CRC患者中显示出卓越的疗效，中位DoR尚未达到，24个月DoR率为100%，中位PFS和中位OS均长达29个月。

在安全性方面，16%的患者发生3/4级治疗相关不良事件（TRAE），主要包括ALT升高、AST升高、贫血、恶心等。无患者因TRAE停止治疗。综上所述，研究数据进一步证实了拉罗替尼起效迅速、疗效深入且持久、耐受性良好的特点，为临床应用提供了更多参考。

无独有偶，一项于2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的关于拉罗替尼治疗NTRK基因融合消化道肿瘤患者的研究成果，也显示了拉罗替尼强大的治疗疗效和安全性，为此类患者带来了更大的存活机会与更高的生活质量。该研究入组34例患者，其中，56%的患者患有CRC，其他消化道肿瘤类型包括胰腺癌（18%）、胆管癌（12%）、胃癌（3%）和食管癌（3%）等。关于基因融合状态，71%的患者有NTRK1融合，24%有NTRK3融合，6%有NTRK2融合。数据显示^[6]，在接受拉罗替尼治疗的34例消化道肿瘤患者中，总ORR为33%，其中完全缓解（CR）为3%，45%的患者达到疾病稳定（SD）。在中位随访时间为26.4个月时，所有患者使用拉罗替尼的中位DOR为7.3个月；中位随访时间为5.4个月，中位PFS为5.4个月；中位随访时间为7.7个月，中位OS为12.5个月。

在CRC患者（n=19）中，ORR为47%，CR为5%， SD为42%。中位随访时间为17.8个月，12个月的DOR率为67%；中位随访时间为5.6个月，中位PFS为5.5个月；中位随访时间为7.8个月，中位OS为12.5个月。TRAE大多为1/2级，未发生TRAEs导致的治疗终止，整体安全可控。

引领新境界，拉罗替尼获国内外指南推荐用于NTRK基因融合消化道肿瘤

在CRC患者中，拉罗替尼实现了44%的客观缓解率，中位总生存期超过两年，这在既往难治性晚期结直肠癌治疗中实属罕见。在其他消化道肿瘤中，拉罗替尼亦显示出迅速起效，持续缓解，这对于NTRK基因融合晚期消化道患者而言尤为重要。从临床实践角度看，拉罗替尼已获得CSCO、CACA、ESMO、NCCN等国内外权威指南的一致推荐，这不仅反映了学术界对其临床价值的高度认可，也为临床医生提供了明确的治疗指导。

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综上，尽管NTRK基因融合发生率不高，但对于携带此类基因改变的消化道肿瘤患者，拉罗替尼可能是改变其疾病自然进程的关键治疗手段。而且，令人兴奋的是，拉罗替尼已于2025年初正式纳入国家医保目录，这一政策突破将极大地减轻了患者的经济负担。随着拉罗替尼的循证依据日益丰富，期待中国临床实践能更快构建起针对NTRK基因融合的规范化诊疗路径，让每一位携带此类罕见靶点的患者都能被及早发现、精准干预，从而显著延长生存期并改善生活质量。

参考文献

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
2. Qi C, et al. Eur J Cancer. 2025 Mar 4;220:115338.
3. Hui Wang, et al. Cancer Med. 2022 Jul;11(13):2541-2549.
4. Khotskaya YB, et al. Pharmacol Ther. 2017;173:58-66.
5. Qi C, et al. Eur J Cancer. 2025 Mar 4;220:115338.
6. E Garralda,et al.2022,ESMO-WCGIC.

责任编辑：CY
排版编辑：Vickey