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【2025 ASH】易树华教授团队：泽布替尼联合FCG方案治疗初治 CLL/SLL患者CR率达76.7%，uMRD率达100%

2025年12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第67届美国血液学会（ASH）年会于2025年12月6日～9日在美国奥兰多隆重举行，全球血液学领域的专家学者齐聚一堂，共同探讨和分享了有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授团队发起的“一项关于泽布替尼联合FCG方案治疗初治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）临床研究（Stop试验）¹”以壁报的形式在本届ASH大会上进行成果展示。由值此会议之际，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王婷玉教授针对此项重磅研究进行解读。

背景

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂单药治疗CLL/SLL的总缓解率（ORR）可达80%-90%^1,2,3，并能延长患者的生存期，但其完全缓解（CR）率仍不理想（<10%），且难以实现微小残留病阴性（uMRD），导致患者需长期服药⁴。为突破这一局限，本试验探索了在初治CLL患者中采用有限疗程的BTK抑制剂联合免疫化疗策略，旨在提高缓解深度、实现uMRD，从而使患者能够停止治疗，改善生活质量。

研究目的

评估泽布替尼单药序贯联合氟达拉滨、环磷酰胺与奥妥珠单抗（ZFCG方案）在初治CLL/SLL患者中的疗效与安全性。

研究方法

本研究为一项前瞻性、单中心、单臂临床试验（NCT05287984）。入组年龄≤65岁的初治CLL/SLL患者。治疗方案为先接受12个周期的泽布替尼单药治疗（160mg，每日两次），随后接受4个周期的ZFCG联合治疗。治疗16个周期后评估治疗反应及患者的外周血（PB）和骨髓（BM）中的MRD状态。达到CR/CRi且PB及BM均达到uMRD的患者可停止治疗。其余患者可根据个人意愿由研究者决定停止治疗。

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图1、研究设计

研究结果

截至2025年4月1日，共59例患者入组并开始治疗，30例患者完成了全部单药和联合阶段治疗及疗效评估。

基线特征

入组患者的中位年龄为58岁（范围33-65），67.8%的患者为男性，20.3%和3.4%的患者分别属于CLL-IPI高危和极高危组，38.3%的患者IGHV未突变。

表1、基线特征

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疗效

完成12周期泽布替尼单药治疗后，研究的CR率为13.3%（4/30），仅1例患者（3.3%）同时达到CR且PB+BM uMRD。
完成2周期ZFCG方案联合治疗后，18例患者（60%）达到CR且PB+BM uMRD。
完成4周期ZFCG方案联合治疗后，CR率提升至76.7%（23/30），CR且PB+BM uMRD的患者比例提升至73.3%（22/30）。此外，100%的患者（30/30）达到PB uMRD，96.7%（29/30）的患者达到BM uMRD。

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图2、各治疗周期疗效与MRD状态

所有30例完成16周期治疗的患者均实现停药。停药后最长无治疗间隔达20个月，其中29例患者持续保持CR/PR且uMRD状态。1例患者在停药7个月后出现疾病进展（肺部肿块复发，但BM仍保持CR且uMRD）。

安全性

在ZFCG方案联合治疗阶段，最常见的≥3级血液学不良事件为血小板减少（32.5%）、中性粒细胞减少（27.5%）和白细胞减少（25%）；最常见的≥3级非血液学不良事件为肺部感染（15%）和发热性中性粒细胞减少（5%）。

总结

ZFCG方案在初治CLL患者中显示出较高的CR率及PB/BM uMRD获得率。完成16周期治疗后，所有患者均有机会停止治疗。中位随访近1年（最长20个月）的数据显示，停药后缓解维持情况良好。这些初步结果表明，ZFCG方案是初治CLL患者一种有效的有限疗程治疗选择。当然，CLL患者无治疗缓解的持久性仍需更长时间的随访来确认。

专家点评

易树华

主任医师、博士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

国家血液系统疾病临床医学研究中心
惰性淋巴瘤研究中心
淋巴肿瘤诊疗中心二病区主任
中华医学会血液学分会第十二届委员会青年学组副组长
第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会首届常务委员兼秘书长
中国惰性淋巴瘤协作组组长
中国华氏巨球蛋白血症工作组组长
中国套细胞淋巴瘤工作组组长
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
天津市血液与再生医学会理事
中西医结合专家志愿者委员会血液科专业组副组长
执笔撰写多个淋巴瘤诊治指南与专家共识
国际华氏巨球蛋白血症专家共识起草专家
《中国肿瘤临床》、《白血病・淋巴瘤》、《Blood and Genomics》等杂志编委

王婷玉

副主任医师、医学博士

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心
中国CLL工作组青年学组委员
中国CLL工作组津冀晋蒙慢淋工作组秘书
中国惰性淋巴瘤协作组成员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
天津市医疗健康学会第二届血液病学专业委员会秘书
天津市医院协会第一届临床新技术应用专业委员会委员
作为中心PI负责多项国际、国内多中心慢性淋巴细胞白血病及淋巴瘤新药临床试验和研究者发起临床研究工作
以第一作者在Clin Cancer Res， EClinicMedicine，J Transl Med，等杂志发表SCI论文

易树华教授：

长期以来，以BTK抑制剂为代表的靶向药物虽然显著改善了CLL患者的预后，但其单药治疗存在一个明显瓶颈，CR率相对较低，难以实现uMRD，导致患者需要无限期服药，承受长期累积的毒性、经济负担及心理压力。Stop试验的设计初衷正是为了突破这一局限。研究采用先以高选择性BTK抑制剂泽布替尼单药诱导，再序贯强化免疫化疗（FCG）的策略，旨在通过协同作用提升缓解深度。最终结果显示，完成全部16周期治疗后，CR率高达76.7%，同时达到CR及外周血与骨髓uMRD的患者比例达到73.3%，并达到了较高的uMRD率（外周血100%，骨髓96.7%）。这一数据远超传统BTK抑制剂单药的CR率，也显著优于部分固定疗程的靶向联合方案（如维奈克拉联合奥妥珠单抗等研究）所报道的CR率和uMRD率，为实现“无治疗缓解”（Treatment-Free Remission, TFR）这一更高治疗目标奠定了坚实基础。

Stop试验动态展示了缓解深度随治疗推进而持续加深的过程：泽布替尼单药诱导12周期后，CR率仅为13.3%；而在序贯2周期和4周期ZFCG联合治疗后，CR率分别跃升至60%和76.7%，uMRD获得率也同步大幅提升。这证实了“靶向药物诱导+免疫化疗巩固”这一序贯模式的强大协同效应。更关键的是，所有完成治疗的患者均实现了停药，并在最长20个月的停药随访中，29/30例患者持续保持缓解并uMRD状态。这初步验证了该有限疗程方案所获深度缓解的持久性，为患者带来了摆脱长期服药、提升生活质量的机会。

在安全性方面，ZFCG方案整体可控。联合治疗阶段的主要≥3级不良事件为血液学毒性和感染，这与FCG方案已知的毒性谱相符，且未报告预期之外的新型严重毒性。而泽布替尼本身相较于一代BTK抑制剂具有更优的心血管安全性，该序贯方案在长期心脏安全性方面可能更具优势。对于老年或体能状态欠佳的患者，该强化化疗方案的耐受性仍需谨慎评估。

Stop试验的阶段性成功并非孤立，其与近年来国际上的多项重要研究共同指向了CLL治疗从“持续治疗”向“有限疗程”转变的大趋势。例如，AMPLIFY研究证实了阿可替尼联合维奈克拉（AV）固定周期方案优于传统免疫化疗；FLAIR研究表明基于MRD指导的伊布替尼联合维奈克拉（IV）方案可显著改善患者生存；CLL13研究也显示了维奈克拉联合方案在延长PFS方面的优势。本项研究创新性地将中国自主研发的新一代BTK抑制剂泽布替尼与经典免疫化疗方案相结合，为“有限疗程”策略增添了具有中国特色的重要选项。这种可能兼具高效、深度缓解且总治疗周期明确（16个月）的方案，具有重要的临床实践价值。

综上所述，Stop试验是创新型的临床研究。其不仅证实了泽布替尼联合FCG方案作为初治CLL/SLL患者有限疗程治疗的高效性和可行性，更为推动中国乃至全球CLL治疗模式的进步贡献了关键数据。该研究为临床医生提供了一种能帮助多数适宜患者实现深度缓解并安全停药的新策略，是朝着“功能性治愈”CLL目标迈出的坚实一步。我们期待该方案在更大规模的前瞻性研究中得到验证，并最终惠及更多患者。

参考文献

1. A prospective, single-center, single-arm clinical trial of zanubrutinib monotherapy and zfcg combined therapy was given sequentially for the treatment of primary symptomatic CLL/SLL (Stop Trial). 2025 ASH Poster. 2124.
2. O'Brien S, Furman RR, Coutre S, et al. Single-agent ibrutinib in treatment-naive and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a 5-year experience. Blood 2018; 131(17): 1910-9.
3. Huang X, Qiu L, Jin J, et al. Ibrutinib versus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a randomized, open-label phase 3 study. Cancer medicine 2018; 7(4): 1043-55.
4. Xu, Wei et al. “Zanubrutinib Monotherapy for Naïve and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: A Pooled Analysis of Three Studies.” Advances in therapy vol. 39,9 (2022): 4250-4265. doi:10.1007/s12325-022-02238-7
5. Barr, Paul M et al. “Up to 8-year follow-up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia.” Blood advances vol. 6,11 (2022): 3440-3450. doi:10.1182/bloodadvances.2021006434

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