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郑向前教授：甲状腺癌D+T中国人群再添新证！验证在 BRAF V600E 突变RAIR-DTC中疗效与安全优势

12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）因其复杂的去分化机制与异质性，长期以来是甲状腺癌临床管理的严峻挑战与瓶颈。尽管多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）确立了系统治疗的基石地位，但其非特异性靶向带来的脱靶毒性、频繁的剂量调整以及继发性耐药，显著掣肘了患者的长期生存获益与生活质量。在精准医疗纵深发展的今天，如何针对核心驱动基因实施“精确打击”，已成为突破现有治疗天花板的关键。

随着ESMO 2025及ESMO Asia 2025多项重磅研究数据的披露，针对BRAF V600E突变的“达拉非尼+曲美替尼”（D+T）双靶方案，以其深层阻断MAPK通路、优异的客观缓解率及差异化的安全性谱，为RAIR-DTC的二线治疗提供了高级别循证依据。【肿瘤资讯】在此特别邀请天津医科大学肿瘤医院郑向前教授结合最新临床数据，深入剖析甲状腺癌精准诊疗全新格局。

郑向前

主任医师、教授、医学博士、博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科科主任
国家癌症中心国家肿瘤质控中心甲状腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中华医学会肿瘤分会青年委员

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Q1. 郑教授，目前以仑伐替尼和索拉非尼为代表的mTKI仍是RAIR-DTC系统治疗的标准一线选择。尽管它们显著改善了患者的无进展生存期（PFS），但在临床实践中，mTKI 的非特异性毒性和继发性耐药等问题，对患者的治疗持续性与生活质量构成了挑战。您认为当前的RAIR-DTC诊疗现状存在哪些主要的临床需求未被充分满足？精准靶向BRAF V600E的策略在克服mTKI局限性方面，具有怎样的不可替代性？

郑向前教授：当前的RAIR-DTC诊疗面临着多重未被满足的临床需求，这主要体现在mTKI治疗的局限性、RAIR-DTC的分子异质性以及对长效、低毒、基因驱动型方案的渴求。以仑伐替尼和索拉非尼为代表的mTKI，其核心作用机制在于抑制肿瘤血管生成，例如针对VEGFR、PDGFR、FGFR等多个受体。虽然这些药物在临床试验中取得了确切的疗效，如仑伐替尼在SELECT研究中PFS达18.3个月，客观缓解率（ORR）为64.8%，但其广谱的抑制作用也带来了较高的3级及以上不良反应（AEs）发生率。例如，仑伐替尼在SELECT研究的中国亚组中，≥3级AEs发生率高达85.4%，常见AEs包括高血压（81.6%）、蛋白尿（80.6%）和腹泻（49.5%）。索拉非尼也常导致76.3%的手足综合征和68.6%的腹泻。这些血管生成抑制相关的毒性往往难以耐受，导致患者需要频繁的剂量调整（如索拉非尼需要68%的患者进行剂量调整，仑伐替尼在SELECT中国亚组中80.6%的患者需要剂量调整），甚至终止治疗。这种因毒性导致中断治疗的现象，最终可能影响患者的长期生存获益。

其次，mTKI作为广谱药物，无法针对RAIR-DTC的核心驱动基因（如BRAF V600E、RAS、RET）进行特异性干预。RAIR-DTC的RAI抵抗是由于BRAF V600E突变激活MAPK通路，抑制了钠碘同向转运体（NIS）的表达，导致肿瘤细胞去分化。MTKI虽然抑制了肿瘤的生长，但并未从根本上逆转这种去分化状态。因此，对于BRAF V600E突变明确的患者，需要一种能够精准干预上游驱动信号的治疗方案，这正是D+T双靶策略的价值所在。

因此，临床亟需一种靶点特异性高、安全性更优、毒性谱与mTKI差异化明显的后线治疗选择，以克服mTKI耐药后束手无策的困境。D+T方案通过精准抑制BRAF V600E和MEK，实现了对MAPK通路更彻底的阻断，不仅在疗效上具有优势，更重要的是提供了截然不同的安全性特征，使患者能够实现长期、高依从性的系统治疗，从而凸显了精准治疗对于优化RAIR-DTC诊疗现状的必要性。

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Q2. ESMO 2025上公布的III期注册研究（2987O）结果及此次在ESMO Asia 2025上报道的中国亚组安全性数据，为D+T方案在先前接受mTKI治疗的BRAF V600E突变RAIR-DTC患者中的应用提供了高级别循证医学证据。请您重点阐述，该研究中D+T方案在疗效获益方面的具体表现，以及在安全性方面相比mTKI有哪些突出的优势和亮点？

郑向前教授：ESMO 2025 2987O研究及此次报告的中国亚组安全性数据，为D+T方案作为mTKI治疗失败后BRAF V600E突变RAIR-DTC患者的二线精准治疗，确立了坚实的临床地位。在疗效方面，尽管该研究入组的是先前接受过VEGFR靶向治疗的患者，处于更难治的后线治疗环境，但D+T方案仍展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在主要终点方面，D+T组的中位PFS达到了12.8个月，相比之下，安慰剂组的中位PFS仅为3.7个月，差异具有高度统计学意义（HR=0.38; 95% CI: 0.25-0.57; p<0.001），证实了D+T可显著延缓疾病进展。其次，在关键次要终点方面，D+T治疗的ORR也表现优异，经独立审查确认的ORR高达57.4%，远高于安慰剂组的3.8%，两者分层差异达到53.4%（p<0.001）。尽管OS的分析尚未达到统计学意义（p=0.083），但D+T治疗组的中位OS尚未达到。这凸显了双靶联合治疗针对核心驱动基因的卓越疗效，其缓解率与一些mTKI在一线治疗中的数据相当或更优。

在安全性方面，既往研究已多次表明D+T方案的优势尤为突出，这也是其能够支持患者长期获益的关键。与mTKI（其毒性主要集中在血管生成抑制相关事件）不同，D+T方案的毒性谱主要是MAPK通路抑制相关的炎症反应，如发热（最常见AE）、乏力和恶心。本次报告的中国亚组安全性数据显示，D+T组中位治疗（暴露）时间较安慰剂组显著延长（14.6个月 vs 4.3个月），这一显著差异（超过3倍）表明D+T组患者能够长期获益并维持治疗。此外，D+T组安全性良好且总体可控：发热和贫血为发生率最高的AE，但导致停药的比例较低，仅有少数患者（7.5%）因此停药。临床血液学AE的管理医生相对处理较多，通过剂量调整或对症处理，绝大多数患者可以耐受并继续治疗，保证了治疗的连续性和依从性。在晚期癌症的治疗中，治疗持续时间往往与患者的长期生存获益直接相关。

另值得指出的是，患者报告结局（PROs）分析数据表明，在长达56周的治疗期间，D+T组患者EQ-5D-5L VAS评分保持稳定（基线：83；56周后：82.3），这表明D+T联合方案没有对患者报告的生活质量产生负面影响。此外，D+T组患者在PRO-CTCAE量表中对疼痛、吞咽困难、声音嘶哑等症状的评分较低，大多数回答为“无”或“从不”。这一结果强调了D+T联合方案治疗过程中临床症状的改善，实现了“带瘤生存”的高质量生活状态。

总体而言，D+T方案的可控毒性谱和优化的安全性，减少了因处理复杂毒性（如难治性高血压、重度蛋白尿等）所需的剂量调整和中断，且用药过程中PRO稳定，患者并未因为长期服药为生活带来负担，使患者能够以更完整的周期接受治疗，为实现持久缓解奠定了基础。

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Q3. 发热是D+T治疗中最为常见的AE，且是导致剂量调整、中断和永久停药的最常见不良反应。虽然研究表明D+T组≥3的发热发生率很低，但及时有效的管理对于确保治疗连续性至关重要。请问，临床医生应如何基于现有指南和跨癌种（如非小细胞肺癌或黑色素瘤）的最佳实践经验，建立和应用标准化发热综合征处置流程，以最大程度地降低发热导致的停药风险，特别是对于那些AE导致停药率较高的中国患者群体？

郑向前教授：在D+T的临床应用中，发热综合征虽然常见，但其管理的核心目标始终是确保患者能够接受足剂量的治疗，因为靶向治疗的疗效与药物剂量存在显著的正相关性。前期临床研究已证实，推荐剂量是实现最佳疗效的最优用药标准，绝大多数患者在此剂量范围内能够良好耐受。因此，临床实践应优先坚持使用推荐剂量，只有足剂量治疗才能确保疗效最大化。基于这一原则，我们建立的标准化发热处置流程，旨在通过积极的对症处理来维持原剂量治疗，而非盲目减量。发热综合征的标准化处置流程借鉴了多癌种的经验，核心在于早期干预、排除感染和对症支持。

首先，患者教育至关重要，应在患者服药前告知患者发热的常见性、症状（如发热、寒战、流感样症状）和自我监测的重要性，同时建议患者增加液体摄入以防脱水。

针对发热事件（体温≥38.0℃或伴有相关症状），首选策略采用“暂时中断-对症处理-原量重启”的模式。一旦患者体温升至干预阈值，应临时暂停双药治疗并立即使用退热药物进行对症治疗，直至症状缓解。在体温恢复正常且无症状持续24小时后，应恢复达D+T的起始全剂量治疗，并建议同时预防性口服退热药物3天，以降低热势反弹风险，从而避免因反复发热而被迫调整剂量。对于经暂停及对症处理无效或反复发作的病例，应根据患者情况进行医学评估，可选择进一步引入低剂量糖皮质激素（如泼尼松10mg/d）进行免疫调节，并在症状稳定后缓慢递减。

若在充分的对症支持及激素干预下，患者仍无法耐受反复发热，此时才考虑启动阶梯性的剂量调整策略。这一策略遵循“循序渐进、探寻耐受平衡点”的原则，即从推荐剂量（达拉非尼 150 mg BID/曲美替尼 2 mg QD）开始，按预设的剂量水平逐步下调（第一水平：100 mg BID/1.5 mg QD；第二水平：75 mg BID/1.0 mg QD），直至找到既能控制不良反应又能维持抗肿瘤活性的最佳剂量。

总体而言，这种规范化、精细化的管理流程旨在确保D+T治疗的不中断给药，通过“短暂停药、恢复全剂量”的策略，避免因毒性管理不当而导致药物减量或永久停药。D+T组合的安全性优势，结合这种标准化的发热管理流程（如COMBI-APlus研究），是其在RAIR-DTC这种需要长期管理、高依从性患者群体中取得优异临床结局的关键保障。

小结

纵观RAIR-DTC诊疗领域，一场从依赖mTKI“广谱抗血管生成”向针对BRAF V600E驱动基因“精准通路阻断”的深刻变革正在演进。D+T双靶方案不仅在mTKI耐药后的挽救治疗中确立了突破性的PFS与ORR获益，更以其截然不同的安全性特征，规避了高血压、蛋白尿等血管毒性壁垒。辅以标准化的发热综合征管理，这种“高效低毒”且高度兼顾患者报告结局（PROs）的治疗模式，正通过逆转耐药机制与保障治疗依从性，为实现RAIR-DTC患者高质量的“带瘤生存”奠定坚实基础，必将引领RAIR-DTC慢病化管理迈向新的高度。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-李鑫