多发性骨髓瘤（MM）是常见的血液系统恶性肿瘤，其特征为恶性浆细胞在骨髓中异常增殖。近年来，随着对MM疾病生物学理解的不断深化，以及创新疗法的涌现，MM的治疗格局已发生重大变化。这些新药不仅显著改善了MM患者的缓解深度和生存预后，更推动了其治疗目标从传统临床缓解向微小残留病（MRD）阴性的转变，为患者实现“功能性治愈”带来了希望。
然而，骨病是MM最常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量，甚至缩短其生存期。约80%的患者在病程中会经历骨质破坏、病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SRE）。因此，在积极抗MM治疗的同时，对骨病进行有效干预和全程管理，对于维持患者的骨骼健康、预防SRE、提高生活质量至关重要。骨保护治疗通过抑制破骨细胞活性、恢复骨代谢平衡，在MM综合治疗中扮演着不可或缺的角色。【肿瘤资讯】特别邀请郑州大学第一附属医院王冲教授对MM治疗领域的新进展进行解读，并着重分享规范化骨保护治疗的实践要点。
郑州大学第一附属医院团委书记，血液病医学部一病区负责人
中华医学会血液学分会青年委员
中国临床肿瘤学会骨髓瘤专委会委员
中原千人-科技创新领军人才
河南省卫生健康科技创新领军人才
河南省卫生健康中青年学科带头人
河南省教育厅学术技术带头人
河南省预防医学会血液病预防与控制专委会主任委员
河南省临床肿瘤学会浆细胞肿瘤专委会主任委员
河南省研究型医院学会血液肿瘤精准诊疗专委副主任委员
河南省医师协会血液学分会常委
从缓解到清除：MRD阴性作为MM治疗主要目标的价值与意义
王冲教授：在精准治疗时代，临床医生已将MM的治疗目标从传统的临床缓解，逐步转向追求更深层次的MRD阴性。这是近年来MM治疗领域重要的转变之一，对临床实践及患者的长期预后产生了极其深远的影响。
首先，关于这一转变对MM患者长期预后的影响，现有临床研究已提供了明确且强有力的证据。实现MRD阴性是当前预测MM患者能否获得持久缓解与长期生存的重要独立预后指标之一。一项涵盖超过8000例MM患者的大型Meta分析结果证实，与MRD阳性患者相比，达到MRD阴性状态的患者，其中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均得到显著延长。无论是在新诊断或复发/难治的患者中，还是在不同细胞遗传学风险的患者中，MRD阴性均预示着更优越的生存结局。因此，追求MRD阴性意味着临床正在为患者争取更长、更高质量的生存。
其次，这一转变为临床实践带来了多维度且具有重要指导意义的改变。
第一，以MRD阴性为治疗目标，不仅重新定义了MM的治疗终点，也加速了新药的研发进程。目前，MRD状态已从单纯的预后观察指标，演变为重要的治疗目标和疗效评估标准。鉴于MRD与患者长期生存结果的强关联性，在部分临床研究中，MRD阴性已被用作PFS和OS的有效替代终点。这有望缩短创新疗法的临床评估与审批周期，使高效治疗方案能更快地进入临床，为病情快速进展的患者带来新的治疗选择。
第二，将MRD阴性作为治疗目标，推动了MM治疗策略的个体化与动态调整。对于治疗后达到并维持MRD阴性的患者，临床医生有充分信心探索降阶梯治疗，甚至考虑在持续缓解后停止维持治疗，从而显著减轻患者的诊疗负担、药物相关毒副作用，并改善其生活质量。反之，对于一线强效治疗后MRD持续阳性的患者，这是一个明确的预警信号，提示体内存在耐药克隆，复发风险极高。这要求临床医生必须采取更积极的干预措施，而非被动等待疾病进展。通过分析残留MM细胞的遗传学和免疫表型特征，可以指导后续治疗选择，例如换用不同作用机制的新药，或及早引入CAR-T细胞疗法等细胞免疫治疗，以实现对耐药亚克隆的精准清除。
第三，以MRD阴性为治疗目标，深化了临床医生对“治愈”MM的理解，即清除肿瘤细胞与免疫重建并重。现有研究证实，单纯清除肿瘤细胞远不足够，关键在于如何帮助MM患者长期维持MRD阴性状态。当前采用的免疫调节剂及单克隆抗体，不仅可直接杀伤MM细胞，更重要的是能够改善机体免疫微环境，恢复并增强T细胞及NK细胞等免疫细胞的监视功能。目前的治疗策略是“双管齐下”，一方面，采用强效方案帮助MM患者实现深度缓解，清除MRD；另一方面，通过免疫调节为机体建立持久的免疫防线，从而实现对MM的长期控制，并朝着功能性治愈的目标迈进。
总而言之，将MRD阴性作为核心治疗目标，标志着MM治疗进入了更加精准、主动和个体化的新阶段。这不仅为患者带来了明确的生存获益，也为临床医生提供了动态评估疗效和优化决策的有力工具，有望从根本上改变MM的治疗格局。
动态决策，精准施治：构建MM个体化全程管理新模式
王冲教授：当前，在对疾病生物学理解不断加深和创新疗法持续涌现的共同驱动下，MM的治疗模式正经历一场从标准化方案到个体化全程管理的深刻变革。现阶段，MM的治疗目标已不再局限于临床缓解，而是转向追求更深层次的MRD阴性缓解，并以此作为指导治疗决策、预测患者长期预后的关键生物标志物，最终助力患者迈向功能性治愈。
在这种模式下，对于新诊断且适合移植的MM患者，其一线治疗的目标是最大程度地达到深度缓解。为此，以CD38单抗（如达雷妥尤单抗）为基础的多药联合方案，已在GRIFFIN等多项研究中被证实能显著提高患者的缓解率和MRD阴性率，从而改善其PFS，并有望成为新的标准诱导治疗方案。尽管新疗法效果显著，自体造血干细胞移植（ASCT）在巩固治疗中的核心地位依然稳固，其可有效清除患者体内的残留病灶，并进一步深化缓解。后续，MRD状态则成为指导维持治疗的重要依据，持续MRD阴性的患者有望接受降阶梯治疗，而MRD阳性的患者则需强化治疗，以期逆转不良预后。
在复发/难治MM（RRMM）领域，治疗策略则由以免疫疗法为核心的创新方案主导，特别是CAR-T细胞疗法和双特异性抗体，开创了全新的治疗时代。其中，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在多线治疗失败的患者中展现了高缓解率和持久疗效，为终末期患者带来了长期生存的希望。与此同时，作为“即用型”免疫疗法，靶向BCMAxCD3的特立妥单抗和靶向GPRC5DxCD3的塔奎妥单抗等双特异性抗体，为患者提供了高效、便捷的治疗选择，也为CAR-T细胞疗法不适用或治疗后复发的患者提供了重要的治疗补充。
总而言之，MM的治疗策略正朝着更强化的一线治疗、更创新的后线免疫治疗以及更精准的全程管理方向发展。未来的挑战在于如何优化这些强效疗法的组合与顺序、管理其毒性，并最终通过个体化的治疗路径，将MM转变为一种可长期控制的慢性疾病。
守护骨骼健康：MM骨病的全程干预与优化策略
王冲教授：在MM的综合管理中，骨病的防治占据着至关重要的地位。MM骨病的本质在于MM细胞打破了骨重塑的精细平衡。一方面，MM细胞通过上调RANKL等多种细胞因子，过度激活破骨细胞，导致骨质溶解吸收；另一方面，MM细胞还能分泌DKK1等抑制因子，抑制成骨细胞的分化与功能，阻碍新骨生成。这种“只破不补”的失衡状态是MM骨病的核心病理生理机制。此外，骨病不仅是常见的并发症，其相关的SRE，如病理性骨折、脊髓压迫等，严重影响患者的生活质量，并对其生存预后构成直接威胁。因此，在抗MM治疗的基础上积极进行骨保护治疗，是MM全程管理中不可或缺的一环。而骨保护治疗的根本价值在于重新平衡骨代谢，延缓或预防SRE的发生。
目前，双膦酸盐和RANKL抑制剂地舒单抗是临床应用较为广泛的两类骨保护治疗药物，其通过不同机制抑制破骨细胞功能，从而减少骨破坏。多项研究已证实，及时、合理地使用这些药物，能显著降低SRE的发生风险，延缓首次SRE的出现时间，并减少因严重骨并发症而需手术或放疗的几率。
关于骨保护治疗的开启时机，目前的共识是“尽早开始”。《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版）》明确推荐，所有活动性MM患者，无论影像学检查是否存在骨病证据，均应接受地舒单抗等骨保护治疗。这一治疗推荐的理论基础在于，即使在MM早期或影像学未见明显溶骨性病灶时，骨重塑的失衡状态也已存在。
一项真实世界研究数据也强调了及时治疗的重要性。该研究发现，延迟启动骨病治疗的患者，其后续发生骨折的风险更高、时间更早。研究还指出，导致治疗延迟的原因常与诊断后的牙科处理密切相关。这提示临床医生，在启动骨保护治疗前，应快速完成患者口腔状况的评估和必要处理，以免延误治疗。因此，一旦MM诊断明确并开始抗肿瘤治疗，就应立即启动骨保护治疗。对于新诊断的患者，骨保护治疗应与系统性抗肿瘤治疗同步进行，作为初始治疗方案的组成部分。
综上所述，骨保护治疗在MM全程管理中具有不可替代的临床价值，其可通过抑制过度的骨质破坏，有效预防和延缓SRE的发生，从而维持患者的骨骼健康，改善患者的生活质量。在临床实践中，医生应遵循“尽早、全程”的原则，在MM患者诊断之初即开始骨保护治疗，并根据患者具体情况持续进行，以实现对骨骼的最佳保护。
精准靶向，卓越保护：地舒单抗在MM骨保护治疗中的独特价值
王冲教授：正如前述，骨病管理是MM全程管理的关键环节，对于维持患者的生活质量和功能状态至关重要。目前，骨保护治疗的主要药物包括双膦酸盐和RANKL抑制剂地舒单抗。
在作用机制方面，双膦酸盐通过抑制破骨细胞功能来减少骨吸收，多项研究已证实其在降低SRE发生率方面的有效性。地舒单抗则是一种全人源化单克隆抗体，可特异性靶向并抑制RANKL。通过阻断RANKL与其受体RANK的结合，地舒单抗能高效抑制破骨细胞介导的骨溶解，从而保护骨骼健康。
在临床实践中，为MM患者制定骨保护治疗策略时，需综合考量患者的疾病特征、肾功能状况、治疗便利性及潜在不良反应，以实现个体化治疗。
第一，肾功能状态是影响骨保护治疗方案选择的重要因素。双膦酸盐主要经肾脏排泄，存在一定肾毒性风险，尤其对于已有肾功能损害的MM患者，使用时需谨慎并可能需要调整剂量。相比之下，地舒单抗主要由网状内皮系统清除，不经肾脏代谢，可为MM患者保留更多肾单位。
第二，疗效是临床医生在为MM患者制定治疗方案时的关键考量点。一项直接比较地舒单抗与双膦酸盐用于新诊断MM患者的大型III期随机对照临床试验（RCT）结果表明，地舒单抗在预防首次SRE发生方面非劣于双膦酸盐类药物。而在另一项涵盖骨髓瘤等多种实体瘤的系统回顾与Meta分析中，地舒单抗在延迟SRE发生时间方面表现更优。这提示，对于追求更优SRE预防效果的患者，地舒单抗可能是更佳选择。
第三，在给药途径与便利性方面，地舒单抗为皮下注射，通常每四周一次。皮下注射比静脉输注更方便快捷，减少了患者的在院时间，提升了治疗的便利性和依从性。
第四，不良事件风险也会对MM骨保护治疗疗效及患者依从性产生重要影响。颌骨坏死（ONJ）是两类药物均需警惕的罕见但严重的不良反应。在一项关键研究的亚洲亚组分析中，地舒单抗组与双膦酸盐组的ONJ发生率相似，但地舒单抗组表现出更显著的临床疗效。此外，以发热、流感样症状为特征的急性期反应在静脉使用双膦酸盐后较为常见，而地舒单抗组此类反应较少，耐受性更佳。
综合来看，地舒单抗在MM骨病的治疗中展现出多重优势。总而言之，针对MM骨病的治疗，地舒单抗和双膦酸盐是主要选择，临床决策应基于患者的个体化特征。对于追求更便捷、耐受性更好、肾功能不全或希望获得更优SRE预防效果的患者，地舒单抗凭借其独特的药理机制、确切的临床研究证据以及良好的安全性，已成为一个非常重要乃至首选的治疗方案。通过精准的药物选择和全方位的骨病管理，可最大程度地减少骨骼并发症，显著改善MM患者的预后和生活质量。
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