多发性骨髓瘤（MM）作为一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，其最显著的临床特征之一便是对骨骼系统的广泛侵蚀，导致疼痛、病理性骨折等骨相关事件（SREs），严重影响患者的生存质量与预后。因此，在抗MM治疗的基础上，实施积极、有效的骨保护治疗，不仅是缓解症状、预防骨骼并发症的关键，更是MM综合管理中不可或缺的一环，对改善患者长期结局具有深远价值。【肿瘤资讯】特别邀请惠州市中心人民医院的黎国伟教授深入解读MM骨病的管理挑战、治疗策略的演进以及全程管理模式的构建，旨在为临床实践提供前沿洞见与优化路径。
惠州市中心人民医院血液内科主任
惠州血液病专科联盟理事长
惠州市医学会血液病学分会主任委员
惠州市血液科医疗质量控制中心主任
广东省预防医学会血液肿瘤分会副主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病分会副主任委员
广东省健康促进会干细胞与免疫治疗分会副主委
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医学会血液病学分会委员
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常务委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国罕见病联盟血友病学组常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会委员
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中国抗癌协会康复会血液分会常委
从诊断到预后：为何规范化骨保护治疗是改善MM患者结局的必经之路？
MM是一种以骨髓中浆细胞异常增殖为特征的恶性血液系统疾病。骨骼系统是MM最常累及的靶器官之一，骨病不仅是MM的特征性表现之一，也是导致患者生活质量显著下降、预后不良的关键因素。尽管近年来MM的系统性治疗取得了长足进步，但骨病的管理仍面临诸多挑战。因此，构建并推行规范化的骨保护治疗策略，已成为改善MM患者总体预后的关键。
当前，MM骨病的临床管理面临多重困境。首先，骨病的高发病率与临床异质性构成了首要挑战。约80%~90%的MM患者在病程中会出现骨质破坏，表现为溶骨性病变、病理性骨折、高钙血症及脊髓压迫等SREs，其临床表现复杂多样，给诊断和治疗带来了巨大挑战[1]。其次，复杂的病理生理机制是骨病持续进展的根本原因。在MM的骨髓微环境中，肿瘤细胞通过上调核因子κB受体活化因子配体（RANKL）等多种细胞因子，过度激活破骨细胞，同时抑制成骨细胞的分化与功能，形成了“破骨亢进、成骨受抑”的双重失衡状态，导致骨质被持续破坏而难以修复[2]。再者，肾功能不全极大地限制了传统骨保护药物的应用。例如，双膦酸盐是经典的骨靶向药物，但其具有潜在的肾毒性，对于MM常见合并肾功能损伤的患者，其剂量的调整和用药时机的选择极为复杂，增加了临床决策的难度[3]。此外，骨保护治疗相关不良反应的管理体系尚不完善，例如低钙血症、药物相关性颌骨坏死（ONJ）及急性输注反应等常见不良事件，在许多医疗中心仍缺乏系统性的监测方案与跨学科协作机制。最后，骨病评估标准的缺失也阻碍了疗效的精准判断，不同机构在影像学评估、骨代谢标志物检测及疼痛评估等方面尚未形成统一的标准化路径。
面对上述挑战，建立并推行规范化的骨保护诊疗体系显得至关重要。规范化的骨保护治疗核心价值在于通过显著减少SREs的发生来改善MM患者的生存质量，并通过早期干预和持续管理有效抑制骨破坏，保护骨骼结构的完整性，防止不可逆损伤的出现。同时，新型骨保护治疗药物的出现为实现更安全、广泛的长期管理提供了可能。例如，作为RANKL的特异性抑制剂，地舒单抗的作用机制不依赖肾脏代谢且可通过皮下注射，其临床应用推动了骨保护治疗的个体化与精准化[4]。此外，建立多学科协作（MDT）与标准化流程是提升治疗安全性和依从性的关键，通过整合血液科、骨科、影像科、口腔科及康复科等多方力量，有助于及时识别并处理不良反应。最后，系统化的管理模式还能驱动临床科研与质量改进，通过患者登记、长期随访与数据分析，为优化治疗方案提供宝贵的循证医学证据。
近年来，多项高级别循证医学证据的涌现，为MM骨病管理模式的变革提供了强有力的支持。权威指南明确指出，所有需要治疗的活动性MM患者，无论基线时是否存在影像学可证实的骨病，均应接受骨保护治疗，以最大限度地降低首次及后续SREs的发生风险，这强调了骨保护治疗“预防为主、全程管理”的新理念[5]。同时，国内外专家共识亦反复强调，必须建立以患者为中心的MDT模式，并推广标准化的诊疗路径。值得注意的是，真实世界研究数据进一步证实了规范化管理的重要性，有研究显示，延迟启动骨靶向治疗与患者发生SREs的风险显著增加直接相关，凸显了及时、规范启动治疗的紧迫性[6]。
综上所述，MM骨病作为影响患者预后的关键因素，其管理正经历着从被动应对到主动预防的范式转变。面对高发病率、复杂病理机制、治疗局限性及评估标准不一等多重挑战，临床医生亟需借鉴最新的循证医学证据与指南共识，构建以多学科协作为基础的规范化、全流程管理体系。通过早期、持续和个体化的骨保护治疗，并加强不良反应的系统监测与管理，将最大限度地减少SREs，改善患者的长期生存质量，从而推动MM整体治疗水平迈上新的台阶。
精准守护，重塑希望：地舒单抗引领骨保护治疗新纪元
在MM的综合管理中，骨保护治疗占据主要地位，其目标在于预防和治疗SREs，从而维持患者较高的生存质量并改善预后。传统的骨保护策略以双膦酸盐为基石，而新一代骨保护治疗药物——RANKL抑制剂地舒单抗的出现，为临床实践带来了重要的革新，尤其在疗效、安全性及用药便捷性方面展现出显著优势。
地舒单抗作为一种全人源化单克隆抗体，能够特异性结合并中和RANKL（核因子κB受体活化因子配体），从而抑制破骨细胞的形成、功能和生存，有效阻断MM骨病的重要发病环节。一项国际、随机、双盲III期临床研究，直接比较了地舒单抗与双膦酸盐类药物在新诊断MM患者骨病治疗中的效果[4]。研究结果表明，在延迟首次SREs发生时间方面，地舒单抗非劣于双膦酸盐类药物。更重要的是，探索性分析显示，接受地舒单抗治疗的患者可能获得更长的无进展生存期（PFS），这一潜在获益在计划接受自体干细胞移植（ASCT）或采用三联方案诱导治疗的患者亚组中尤为明显[4]。这一发现提示，地舒单抗不仅是骨骼的“保护者”，还可能通过调节骨髓微环境对肿瘤进展产生积极影响。
此外，MM本身或其治疗均可导致患者的肾脏损伤，而传统双膦酸盐主要通过肾脏排泄，存在肾毒性风险，在肾功能不全患者中使用时需谨慎调整剂量或面临禁忌[2]。而地舒单抗不经肾脏清除，可为MM患者保留更多肾单位，为后续系统性治疗创造更有利的条件。此外，地舒单抗采用皮下注射给药，每四周一次，相比双膦酸盐的静脉输注，显著提升了患者的治疗依从性和便利性。
然而，所有骨保护药物均存在共同的不良反应风险，需要建立标准化的管理流程。低钙血症是骨保护治疗中常见的并发症，因此在治疗前应确保患者血钙和维生素D水平正常，并在治疗期间常规补充钙剂和维生素D，对高危患者进行密切监测[2]。药物相关性ONJ是另一项需要高度警惕的严重不良反应。根据最新的《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版）》，在启动任何抗骨吸收治疗前，均应进行全面的口腔检查和必要的牙科处理；治疗期间应避免有创性牙科操作，并加强口腔卫生教育。一旦出现相关症状，需立即由血液科与口腔科等MDT共同评估和干预[7]。
综上所述，地舒单抗凭借其在骨骼保护方面的可靠疗效、潜在的PFS获益、对肾功能不全患者的友好性以及给药的便捷性，已成为现代MM骨病管理的重要选择。临床医生在制定治疗决策时，应充分权衡不同药物的风险获益比，并结合患者的具体情况（如肾功能、治疗方案、依从性等）进行个体化选择。同时，建立并执行严格的不良反应监测与管理流程，是确保骨保护治疗长期安全、有效实施的关键。
知行合一，质控未来：迈向数据驱动的MM骨病精准管理之路
作为惠州地区血液疾病诊疗的标杆，惠州市中心人民医院血液医学中心始终致力于以规模化与精细化并重的模式引领区域治疗发展。中心目前以血液内科（仲恺及南湖院区）为核心，依托惠州唯一的造血干细胞移植中心这一学科“王牌”，配备了6个百级层流仓及一系列顶尖设备，年收治病人量及年日间治疗人次都超过3000人。在先后完成惠州首例自体及异基因造血干细胞移植、首例CAR-T细胞免疫治疗并屡次填补区域技术空白的同时，中心深刻认识到，随着新药时代MM患者生存期的显著延长，骨病的全程管理已成为决定患者长期生存质量的关键掣肘。为此，构建一个以“多学科协作、标准化流程及数据驱动质量改进”为核心的现代化诊疗体系势在必行。
在组织架构与核心团队建设层面，应确立以血液肿瘤科医师为主导的MDT诊疗模式。鉴于中心庞大的临床体量与复杂的病例结构，血液科医师在统筹整体临床路径与抗MM治疗决策的同时，紧密整合了放疗科、骨科、内分泌科及影像科的专业力量。特别值得指出的是，口腔科的筛查环节应前置，负责入组前的口腔健康评估及药物相关性ONJ的全程管理；药学与营养科深度介入钙剂与维生素D的补充指导及用药监测；而护理、康复及疼痛管理团队则共同构筑起患者随访与支持治疗的坚实防线。这种“多兵种”联合作战的模式，不仅可支撑年均数千人次的高效运转，更为MBD的综合诊治提供了组织保障。
在确立架构的基础上，实施标准化的临床路径与标准操作规程（SOP）是保障诊疗“均质化”的基石。对此，应建立覆盖“筛查-评估-治疗-随访”全周期的规范流程：初诊阶段，必须完成包括全身低剂量CT、骨扫描或局部MRI在内的影像学基线评估，并同步完善疼痛评分、生化指标及骨代谢标志物检测。在起始治疗环节，临床团队依据MM患者的肾功能状态、SREs风险及合并症情况，严格遵循既定的“用药决策树”科学选择地舒单抗等药物，并详细记录决策依据，确保每一例患者的治疗方案均有据可依。
随访期间，严密的安全性监测网络同样不可或缺。中心执行包括首次给药后7~14天的血钙监测、每6~12个月的常规牙科评估，以及基于临床症状驱动的及时影像学复查。
最后，为了实现科室管理的可持续发展与科研转化，必须建立严格的质量控制体系与资源保障机制。这包括构建MBD专病登记库，系统收集患者基线特征、治疗方案、SREs及ONJ发生率、影像学结局及患者报告结局（PROMs），以此作为开展真实世界研究的数据源。通过每月定期的MBD MDT及针对护理、药师团队的专项培训，持续优化诊疗质量。在资源配置层面，还应积极引入口腔筛查快速通道、电子化表单及智能提醒系统等信息化工具以提升运行效率，并通过与区域医疗体系的协作，建立转诊与共享随访机制，最大程度保障治疗的可及性与长期随访的连续性，切实造福区域内的血液肿瘤患者。
[1] Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2011 Mar 17;364(11):1046-60. doi: 10.1056/NEJMra1011442. PMID: 21410373.
[2] Gau YC, Yeh TJ, Hsu CM, Hsiao SY, Hsiao HH. Pathogenesis and Treatment of Myeloma-Related Bone Disease. Int J Mol Sci. 2022 Mar 14;23(6):3112. doi: 10.3390/ijms23063112. PMID: 35328533; PMCID: PMC8951013.
[3] Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008 Mar 15;111(6):2962-72. doi: 10.1182/blood-2007-10-078022. PMID: 18332230; PMCID: PMC2265446.
[4] Raje N, Terpos E, Willenbacher W, Shimizu K, García-Sanz R, Durie B, Legieć W, Krejčí M, Laribi K, Zhu L, Cheng P, Warner D, Roodman GD. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):370-381. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30072-X. Epub 2018 Feb 9. PMID: 29429912.
[5] National Comprehensive Cancer Network. Multiple Myeloma (Version 1.2026)[S].
[6] Veera E, Pauli N, Anu P, Jaakko K, Milla ELK. Impact of treatment delay of multiple myeloma bone disease on later myeloma-related skeletal events and outcome. J Bone Oncol. 2025 Jun 7;53:100693. doi: 10.1016/j.jbo.2025.100693. PMID: 40547096; PMCID: PMC12179721.
[7]中华医学会血液学分会浆细胞病学组. 多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版）[J]. 中华血液学杂志, 2024, 45(4): 265-270.
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