表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代和创新治疗策略的开发一直在持续进行中[1]。尽管目前三代EGFR TKI单药已成为EGFR经典突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗标准选择，但对于存在脑转移、肝转移或TP53共突变等高危因素的人群，三代TKI单药治疗的疗效往往不尽如人意，这突显了一线治疗策略优化的重要性[2-6]。随着2025年世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的召开，EGFR突变NSCLC的治疗格局迎来了重磅更新。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀陕西省肿瘤医院赵征教授结合2025 WCLC和2025 ESMO年会的最新数据，系统梳理了从一线治疗的联合策略突破到后线治疗的耐药攻克，以期为临床实践带来更多参考。
EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗新进展
三代TKI单药治疗后的耐药机制具有高度异质性和复杂性，联合治疗（如联合双特异性抗体、化疗、抗血管生成药物等）被证实可通过多种信号通路共同作用，延迟耐药发生并延长缓解持续时间，实现一线治疗的疗效提升[7-8]。
MARIPOSA是一项全球Ⅲ期随机对照研究，对比了埃万妥单抗联合兰泽替尼和奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效[9]。既往研究结果显示， 经BICR评估，埃万妥单抗联合兰泽替尼组较奥希替尼组显著降低疾病进展及死亡风险30%，中位无进展生存期（mPFS）延长至23.7个月（vs 16.6个月，HR=0.70，P<0.001）。在亚洲人群中，埃万妥单抗联合兰泽替尼组显示出更优的获益趋势，mPFS达到27.5个月（vs 18.3个月，HR=0.65）[10]。 对于基线存在脑转移、肝转移、TP53共突变或可检测ctDNA的高危患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼均展现出一致的PFS获益，较奥希替尼mPFS提高半年左右，延缓疾病进展及死亡风险31-42%[11]。
2025 ELCC报道了MARIPOSA研究的总生存期（OS）最终分析，研究结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼是首个较奥希替尼单药显著提高OS的方案。在随访37.8个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组mOS尚未达到（NR），而奥希替尼组为36.7个月，死亡风险降低25%（HR=0.75，P<0.005）[12]。生存曲线呈“鱼尾形”分离，证实了埃万妥单抗免疫细胞导向活性带来的长拖尾效应。2025 WCLC更新了MARIPOSA研究的耐药机制与安全性数据，结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组显著降低了继发MET扩增（13.1% vs 3.4%）和EGFR继发耐药突变（7.6% vs 1.4%）的发生率，改变了疾病生物学演化轨迹[13]。安全性方面，埃万妥单抗联合兰泽替尼的不良事件多为1-2级，且主要发生在前4个月，长期随访未发现新信号，并且通过有效且易于临床实践的预防性管理策略可全方位提升埃万妥单抗治疗的患者体验、可耐受性和临床获益[12]。
此外，针对埃万妥单抗的皮下制剂（SC）探索也取得了积极的进展， PALOMA-2研究结果显示，埃万妥单抗SC联合兰泽替尼具有与静脉制剂（IV）一致的缓解率（ORR约80%）和抗肿瘤活性，且预防性抗凝有效降低了静脉血栓栓塞（VTE）发生率[14]。2025 WCLC的更新数据也显示，SC Q4W给药频率也显示出良好的疗效[15]。
FLAURA2研究评估了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药的一线疗效。2025 WCLC公布的最终OS分析显示，联合组mOS为47.5个月，单药组为37.6个月，延长了9.9个月（HR=0.77，P=0.02）[16]。2025 ESMO年会进一步公布了FLAURA2研究预后不良亚组的探索性OS结果，研究结果显示，存在预后不良因素（包括CNS转移、L858R突变、检出基线血浆EGFR突变、TP53共突变等）的患者中，奥希替尼+化疗相较奥希替尼在OS方面呈现出一致的获益趋势[17]。
2025 WCLC公布了ACROSS2研究的最新研究结果，这项多中心，随机对照 III 期临床研究探究了阿美替尼+化疗一线治疗EGFR敏感突变伴抑癌基因突变NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，阿美替尼联合化疗较单药延长PFS 3.3个月（19.8 vs 16.5个月，HR=0.55），且未出现新的安全性信号[18]。2025 WCLC还公布了BL-B01D1联合奥希替尼一线治疗EGFR突变局晚期或转移性NSCLC患者的II期研究。研究结果显示，2.5 mg/kg BL-B01D1联合奥希替尼一线治疗的ORR高达100%，12个月PFS率为92.1%，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性[19]。
EGFR经典突变晚期NSCLC后线治疗新进展
奥希替尼耐药后的机制高度异质，最常见为MET扩增（15%）和EGFR C797S突变（7%）。真实世界中，耐药后含铂化疗的mPFS仅3.4个月，mOS仅9.2个月，获益有限[20, 21]。
MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗联合化疗（ACP）治疗奥希替尼耐药后患者的疗效[22]。研究结果显示，ACP组显著延长mPFS至8.2个月（化疗组4.2个月，HR=0.41，P<0.0001）。亚洲人群获益更为显著，mPFS达10.3个月（化疗组4.2个月，HR=0.39）[23]。随着随访延长（18.1个月），ACP组显示出明显的OS获益趋势，死亡风险降低27%（HR=0.73，P=0.039）[24]。此外，ACP方案显著提高了ORR（64% vs 36%），并显著延长了至症状进展时间（TTSP，16.0 vs 11.8个月）[24]。2025 ESMO年会公布了PALOMA-2队列3b的最新结果，研究结果显示，埃万妥单抗SC制剂联合化疗在二线治疗中ORR达53%，mPFS为7.9个月，与IV疗效一致，且给药相关反应（ARR）发生率大幅降低（8% vs 58%），耐受性更好[25]。
2025 WCLC公布的HARMONi全球Ⅲ期研究显示，依沃西单抗联合化疗治疗三代TKI耐药患者，显著改善了IRRC评估的PFS（6.8 vs 4.4个月，HR=0.52，P<0.0001）。mOS在数值上有所延长（16.8 vs 14.0个月，HR=0.79），但未达统计学差异（P=0.057）[26]。2025 WCLC公布的COMPEL研究结果显示，针对奥希替尼耐药后的患者，奥希替尼+化疗联合组显示出PFS获益趋势（8.4 vs 4.4个月），两组mOS分别为15.9个月和9.8个月[27]。2025 ESMO年会公布的OptiTROP-Lung04研究结果显示，芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）对比化疗在中国患者中取得了PFS（8.3 vs 4.3个月）及OS（NR vs 17.4个月）获益[28]。
总结与展望
目前，三代EGFR TKI单药治疗已不足以满足所有患者的需求，以其为基础的一线联合治疗正在不断刷新患者的临床获益。MARIPOSA研究确立了EGFR-TKI联合治疗的一线地位，展现了超过4年的生存获益潜力。在后线治疗方面，针对奥希替尼耐药后的复杂机制，MARIPOSA-2证实了埃万妥单抗联合化疗的显著获益，尤其是亚洲人群中疗效更为显著。此外，双特异性抗体（如依沃西单抗）和ADC（如BL-B01D1、Sac-TMT）的涌现，为临床提供了更丰富的选择。未来，随着皮下制剂的开发和精准治疗策略的完善，EGFR突变晚期NSCLC患者的生存期和生活质量有望得到进一步提升。
陕西省肿瘤医院内一科主任
肺结节诊治中心副主任
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
肿瘤伴随诊断与治疗专家委员会主任委员
中国研究型医院生物治疗专业委员会常委
CSCO免疫治疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员
陕西省保健协会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会副主任委员
中组部“西部之光”中国医学科学院肿瘤医院访问学者
德国 SANA 肿瘤血液中心访问学者
主持基金课题5项，编著专著5部，荣获陕西省人民政府科学技术二等奖、院内优秀论文特等奖。
主要从事肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、胃肠道、肝胆系统实体肿瘤、骨软组织肉瘤、恶性黑色素瘤等的临床诊治及研究工作。
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Approved Date:2025-12-04
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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