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李文瑜教授：ZBR方案一线治疗初诊MCL，20例队列的缓解质量与长期耐受性

2025年12月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床表现的高度异质性，是套细胞淋巴瘤（MCL）这一成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤的突出特点。以化疗为基础叠加免疫治疗，能够让一部分患者获益，但从整体疗效看，可提升的空间依然存在。

推动这一空间被填补的，是布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂对MCL治疗格局的改变。新一代高选择性药物泽布替尼依托优化的分子结构，能够更完全、更持久地占据靶点，由此进入一线治疗的视野。围绕这一思路，一项临床研究以泽布替尼联合苯达莫司汀与利妥昔单抗（ZBR）方案治疗初诊MCL，观察其缓解水平与整体安全性^[1]。【肿瘤资讯】邀约李文瑜教授（广东省人民医院）就该研究撰写评述，内容如下。

先看方案中的化疗骨架。苯达莫司汀同时具备烷化剂与嘌呤类似物的结构特点，在惰性B细胞淋巴瘤及MCL的一线治疗中已积累多年经验，其可取之处在于用相对温和的给药强度换取可观的肿瘤退缩，对难以承受高强度方案的中老年人群尤为适用。代价则集中在血液系统与免疫功能：骨髓抑制随周期累积，中性粒细胞减少最为多见；更需警惕的是它对淋巴细胞的持久压制，T细胞数量可在停药后相当长的一段时间里不能回到基线，由此产生的机会性感染风险常常不在给药期内显现，而是延后到治疗后期甚至结束之后。把这样一种药物放进联合方案，感染防控的时间窗就必须比常规化疗拉得更宽。

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20例初诊MCL队列：晚期占九成，ZBR方案的诱导与维持安排

研究对象为2020年10月~2024年12月在该中心接受治疗的初诊MCL患者，全部采用ZBR方案。

诱导阶段共6个周期，每周期28天，用药安排如下：泽布替尼口服160mg、每日2次；利妥昔单抗375mg/m²于每周期第0天静脉滴注；苯达莫司汀70mg/m²于每周期第1~2天静脉滴注。

6个周期诱导结束后，疗效评估为部分缓解（PR）或完全缓解（CR）者转入维持阶段：继续口服泽布替尼160mg、每日2次，可联合或不联合利妥昔单抗（每8周给药1次），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

评估内容涵盖客观缓解率（ORR）、微小残留病（MRD）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）以及安全性。

共20例初治MCL患者纳入分析，中位年龄62岁；处于III/IV期的占90%（18/20），组织学呈母细胞样者占25%（5/20）。

预后分层方面，按简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（sMIPI）判定，全部患者落在低危或中危；改用套细胞淋巴瘤国际预后指数校正版（MIPI-c）后，中高危占11.1%（2/18），低危或低中危占88.9%（16/18）。进一步比较可见，母细胞样类型患者的MIPI-c评分明显更高（p=0.021），其伴大肿块的比例也相对更高（p=0.073）。

该队列的缓解深度、MRD转阴情况与随访期安全性

20例患者均完成了6个周期诱导，其后有17例进入维持治疗（图1）。疗效方面，3个周期时ORR即达100%（20/20），CR率为75%（15/20）；至6个周期，CR率升至100%。基线存在骨髓浸润的12例中，3个周期后骨髓MRD阴性率为90.9%（10/11），6个周期后为75%（6/8）。

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图1.ZBR方案治疗MCL患者的治疗持续时间和疗效

该队列的中位随访时间为24.2个月；截至末次随访，中位PFS与中位OS都尚未达到。

安全性数据显示，诱导期≥3级不良事件（AE）发生率为25%，以中性粒细胞减少（25%）和皮疹（10%）最为多见；进入维持治疗后，≥3级AE发生率为41.2%，常见者为感染（23.6%）与中性粒细胞减少（17.6%）。此外，全程未见新发或加重的高血压与房颤。

当一种需要长期服用的口服靶向药叠加上来，毒性出现的时段随之改变。本研究中诱导阶段≥3级AE的发生率为25%，转入维持后升至41.2%，构成也有变化——诱导期排在前面的是中性粒细胞减少与皮疹，维持期占比最高的则是感染。这一变化并不难解释：诱导期的血细胞下降主要由化疗药物在给药后一两周内造成，可预期，也能借周期间隔自行回升；维持期虽然不再输注细胞毒药物，前期累积的免疫抑制仍在延续，而持续给药的BTK抑制剂对体液免疫亦有一定影响，两者叠加，使感染风险在治疗后半程反而更为突出。这提示安全性评价不能只看诱导期的数字，随访的重心应当放在方案的后段。

总的来看，ZBR方案用于MCL一线治疗可获得理想的缓解结果，安全性亦处于可控范围。

专家点评

李文瑜教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：
对MCL而言，一线方案的打磨从未停止。化疗与免疫治疗的组合确能使部分患者受益，但要在把缓解做得更深、更久的同时把治疗相关毒性控制住，仍是日常诊疗中需要权衡的难题。

BTK抑制剂的普及，是近年来B细胞淋巴瘤治疗格局变化的主要推动力之一。作为该类药物中较新的一员，泽布替尼的药代动力学经过优化，对靶点的抑制既充分又持久，安全性表现亦较为稳定，因而在MCL的全程管理中具备应用条件。

回到这项研究，ZBR方案在初治MCL中的表现值得关注。缓解出现得较快：3个周期时ORR已是100%，6个周期后CR率同样达到100%；骨髓MRD的迅速转阴，则从分子层面印证了缓解的深度。需要一并考虑的是队列构成——90%为晚期、25%属母细胞样这一高危组织学类型，在此前提下取得上述结果，说明携带传统高危因素者也可能从中受益。随访至24.2个月时，中位PFS、中位OS二者均未达到，提示疾病控制具有延续性。

安全性上，ZBR方案的耐受情况总体良好。血液学毒性在预期范围之内，而心血管方面未记录到新发或加重的高血压与房颤——这一点对需要长期用药的MCL患者尤为重要，也与泽布替尼此前在心脏安全性上的表现一致。

落到具体操作，让方案得以完整执行的手段其实都很常规。抗感染预防需要覆盖疱疹病毒与肺孢子菌，且不宜在诱导一结束就撤除；血常规监测的频次在维持阶段不应放松，遇到持续的中性粒细胞减少，及时使用集落刺激因子或适度延长周期间隔，通常比直接下调剂量更能保住剂量强度。皮疹多在早期出现，处理得当一般不影响继续用药。本研究20例患者全部完成了6个周期诱导、17例转入维持，这一执行情况本身就是结果的组成部分——化疗骨架的疗效高度依赖按计划给足周期，若因血液学毒性反复推迟或提前终止，缓解的深度往往难以兑现。就此而言，耐受性管理不是疗效之外的附加动作，而是疗效能否成立的前提条件。

维持阶段一旦发生感染，处理上的分寸也需要斟酌。多数情况下，暂停口服药物、待感染控制后再恢复给药是稳妥的做法，但暂停多久、恢复时是否需要下调剂量，目前并没有统一标准，更多依赖对患者既往耐受情况与感染严重程度的判断。与化疗不同的是，口服靶向药的暂停不受周期表的约束，这份灵活性既是优势，也容易在长期用药中造成剂量强度的悄然流失。本研究未见新发或加重的高血压与房颤，说明心血管方面的顾虑不大，长期用药的压力仍主要落在造血与免疫两条线上，这也是随访中最需要盯住的部分。

归纳起来，ZBR方案让缓解既快又深，同时把安全性与耐受性维持在可接受水平，为泽布替尼用于初治MCL补充了新的证据。当然，样本规模与随访长度尚有限，其长期疗效与安全性还需更大队列、更长时间的观察来确认，这也是后续优化MCL治疗策略的着力点。

参考文献

[1] Zhu, H., Zhou, Z., Xu, F., et al. EFFICACY AND SAFETY OF ZANUBRUTINIB COMBINED WITH BENDAMUSTINE AND RITUXIMAB AS FIRST-LINE TREATMENT FOR MANTLE CELL LYMPHOMA. Hematological Oncology. 2025. 43: e607_70096.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally