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李文瑜教授：泽布替尼联合方案精准赋能，为TP53突变MCL带来深度且持久缓解

12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。在该疾病中，TP53基因突变是公认的强不良预后因子，与患者对传统化疗耐药及生存期缩短显著相关。对于携带TP53突变的MCL患者，目前尚缺乏高效的标准治疗方案，临床存在迫切的未满足需求。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的广泛应用显著改善了B细胞淋巴瘤的治疗格局。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其优化的药代动力学特征，能实现更强效且持续的靶点抑制，并展现出良好的安全性特征。为探索泽布替尼在该高危人群中的治疗价值，一项多中心Ⅱ期临床研究系统评估了泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉（BOVen方案）在携带TP53突变的初治MCL患者中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ORR达96%，2年PFS率达72%：BOVen方案在TP53突变MCL中疗效显著

该研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验（NCT03824483），纳入经组织学确诊、未经治疗的成年MCL患者，所有患者需携带TP53突变，且符合以下启动治疗标准之一：显著的全身症状、细胞减少症、有症状的脾肿大、进行性或有症状的淋巴结肿大、或有临床显著的器官压迫或受累的证据。入组患者允许接受短期糖皮质激素预处理（泼尼松≤100mg/日，疗程＜7天）。

BOVen方案以28天为一给药周期，具体给药方式为：泽布替尼160mg每日两次，从第1周期第1天（C1D1）起口服给药；奥妥珠单抗1000mg，在C1D1、C1D8、C1D15及C2-8周期的D1静脉输注；维奈克拉则从C3D1起开始给药，剂量由20mg/日递增至400mg/日（图1）。

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图1.研究设计图

在维奈克拉开始给药（C3D1）的前3天内，研究者即对患者的肿瘤溶解综合征（TLS）风险进行监测和评估，并据此实施预防措施。治疗至少持续24个周期。对于完成治疗后达到完全缓解（CR）且微小残留病（MRD；外周血和骨髓，理想灵敏度1´10^-6[uMRD6]，若不满足，1´10^-5[uMRD5]也可接受）阴性的患者，予以停药。停药后每3个月监测MRD，每6个月影像学评估一次。病情复发的患者则继续接受泽布替尼与维奈克拉联合治疗。

研究的主要终点为2年无进展生存（PFS）率。研究者采用单阶段设计确定样本量25例，若≥11例患者2年无进展则认为方案有效；采用CT及骨髓活检评估疗效（Lugano标准），MRD通过免疫测序（clonoSEQ®，灵敏度10⁻⁶）检测。

截至2022年4月，该研究共入组25例携带TP53突变的初治MCL患者，中位年龄为68岁，76%的患者为男性。入组患者中，除TP53突变外，高危特征还包括母细胞/多形性形态（20%）、Ki-67≥30%（52%）、17p缺失（48%），68%的患者经套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评为高危。

中位随访28.2个月时，意向治疗分析显示，客观缓解率（ORR）为96%（24/25），CR率为88%（22/25）。该研究的中位PFS、总生存期（OS）和疾病特异性生存（DSS）均未达到；研究者估计的2年PFS率、2年OS率和2年DSS率分别为72%（95% CI 56~92）、76%（95%CI 61~95）和91%（95%CI 75~100）（图2）。研究者进一步分析指出，DSS率优于OS率的原因可能在于研究中存在与COVID-19感染相关的非疾病致死事件。

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图2.入组患者的生存情况。（A）PFS, （B）DSS, （C）OS

在C3、C13和治疗结束（EOT）时，外周血uMRD5率分别为77%（17/22）、95%（18/19）和100%（17/17）。意向治疗分析显示，C3、C13和EOT时外周血uMRD5率分别为68%（17/25）、72%（18/25）和68%（17/25）。同期外周血uMRD6率分别为32%（7/22）、84%（16/19）和71%（12/15），意向治疗分析对应值为28%（7/25）、64%（16/25）和48%（12/25）（图3）。

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图3.随时间变化的外周血MRD检测结果

该研究共有18例患者完成了24个周期的治疗，并且均达到CR。其中，在17例EOT时可评估MRD的患者中，2例MRD阳性（dMRD）的患者继续接受双药治疗；15例达到CR/uMRD的患者均在24个治疗周期后停药。

此外，研究结果显示，Ki-67指数、MIPI风险评分、TP53双等位基因失活以及C3和C13时的MRD状态均与MCL患者的DSS、PFS或OS无显著相关性；而母细胞样/多形性变异形态则与患者较差的PFS和OS相关。另外，研究还发现年龄≥65岁的MCL患者OS较差。

研究中最常见的治疗相关不良事件（AE）为腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少症（32%）和输注相关反应（24%）。48%的患者发生严重AE，包括COVID-19感染（24%）、肺炎（8%）和TLS（4%）等。

综上所述，BOVen三联疗法在携带TP53突变的初治MCL患者中展现出较高的缓解率和良好的2年PFS率，总体耐受性良好，安全性可控。此外，研究进一步证实，PCR/NGS检测TP53突变是MCL较为有效的预后标志之一。

专家点评

李文瑜教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：在MCL的临床诊疗中，携带TP53突变的患者群体始终是治疗的难点。该类患者对常规化疗反应欠佳，疾病进展迅速，远期预后普遍不佳。因此，探索针对该人群的有效治疗方案成为当前临床实践的迫切需求。

BTKi的临床应用为B细胞淋巴瘤的治疗带来了重要进展。泽布替尼作为新一代BTKi，因其对靶点的高效、精准抑制以及良好的安全性特征，为改善TP53突变患者的预后提供了新的治疗选择。

在此背景下开展的这项多中心Ⅱ期研究，正是针对携带TP53突变的MCL患者进行的前瞻性探索。研究结果令人鼓舞，在中位随访28.2个月时，BOVen方案在意向治疗人群中取得的ORR高达96%，CR率亦达到88%，证实该方案可在高危MCL患者中诱导快速且深度的肿瘤缓解。更具临床意义的是，研究者估计的2年PFS率达到72%，且中位PFS尚未达到，这提示该联合方案有望为患者带来持续的疾病控制。

该方案所取得的深度缓解，不仅体现在影像学评估上，更在于其MRD清除效果。研究数据显示，随着治疗推进，患者外周血uMRD率持续升高，至治疗结束时，所有可评估患者均达到uMRD5。这一结果为未来在此类患者中探索基于MRD指导的有限疗程治疗模式奠定了重要基础。

在安全性方面，BOVen方案的整体耐受性良好，其AE谱与各药物已知的安全性特征基本一致，未观察到新的非预期安全性信号。研究中虽报告了一定比例的血液学毒性及感染事件，但多数经规范处理后可控。值得强调的是，研究对TLS实施了前瞻性的严密监测与预防，从而确保了剂量递增阶段的安全性管理。

综合来看，该研究证实，对于携带TP53突变的初治MCL患者，泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉（BOVen）方案是一种具有潜力的治疗新选择。该方案不仅实现了高缓解率和深度MRD清除，更展现出显著的生存获益趋势，且整体安全性可控。这些结果为临床应对这一高危人群提供了有力的循证依据。

参考文献

[1] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025 Jan 30;145(5):497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

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平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

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王会宇

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