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Oncol Lett：一项评估ADC治疗HER2阳性NSCLC患者的疗效与安全性的单臂系统评价与荟萃分析

11月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

如今，抗体偶联药物（ADC）已经成为HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的可选项，这类新型药物由单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子偶联而成，可以将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，通过抑制DNA合成、破坏微管形成、诱导细胞凋亡及干扰细胞信号通路等多种机制发挥细胞毒作用，最终导致肿瘤细胞死亡。

目前已经在临床实践中获得应用的HER2 ADC主要包括T-DM1、德曲妥珠单抗（T-DXd）以及SHR-A1811，不久前发表于Oncol Lett的一项系统分析和荟萃研究^[1]，评估了不同的ADC在HER2阳性NSCLC中的疗效和安全性。

研究方法

研究者系统检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库，采用“非小细胞肺癌”“ADC”“HER-2”“临床试验”等关键词，检索时限从建库至2024年12月30日。

纳入标准：目前已上市的ADCs；接受ADC单药或联合治疗的患者；报告了客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（PFS）、不良事件（AE）发生率及≥3级AE发生率的临床试验；对比了ADC与其他靶向药物治疗HER2阳性NSCLC疗效与安全性的前瞻性临床研究；英文发表文献。

排除标准：综述、病例报告、动物实验、荟萃分析、新闻报道、评论和信件；未披露ADC药物疗效与安全性的试验；重复发表及缺乏全文或数据的文献；样本量<10的研究。

研究结果

文献检索

研究者初步检索了176项相关研究，剔除重复文献后得到151篇。基于标题和摘要的初步筛选，排除了71项研究，包括综述（44篇）、系统评价（2篇）、评论、动物实验、病例报告（3篇）、会议摘要（1篇）、书籍（2篇）及其他文献（19篇）。对剩余的80篇文章进行全文筛选，排除了40篇，最终有31篇文章纳入本研究。

经过对这些研究的全文审阅，共有9篇已发表文章纳入分析，包括1项随机对照试验和8项单臂研究（2项I期研究、1项I/II期研究和6项II期研究），总涉及439例患者。所有研究发表于2018年至2024年间。其中，4项研究评估了T-DM1，1项研究评估了SHR-A1811，4项研究评估了T-DXd。

疗效表现

异质性评估显示纳入研究间存在显著异质性。研究结果显示，ADC治疗的总体ORR稳定在41.8%。当分析限于T-DM1亚组时，ORR为26.0%，限于SHR-A1811亚组时，ORR为38.1%，限于T-DXd亚组时，ORR为55.6%。随机效应模型结果显示，ADC治疗HER2 NSCLC的DCR为92.0%。

PFS方面，不同ADC治疗类别间的PFS存在差异。当分析限于T-DM1亚组时，中位PFS为2.6个月，当分析限于SHR-A1811亚组时，中位PFS为9.5个月，当分析限于T-DXd亚组时，中位PFS为10.5个月。

安全性表现

共对五篇文章进行了异质性检验，结果显示本研究纳入分析的文献间无异质性。选择随机效应模型进行后续荟萃分析，得出AE的汇总发生率为96.1%。针对≥3级AE发生率，共对6篇文章进行了异质性检验，结果表明纳入研究间存在异质性，按药物类型进行的亚组分析显示无异质性。因此，假定ADC治疗患者中≥3级AE的发生率是稳定的，T-DM1、SHR-A1811和T-DXd亚组的AE发生率分别为20.0%、47.0%和47.2%。

研究中发生的不良事件与所携带化疗药物的毒性谱一致。既往分析结果表明，最常见的不良事件是消化系统毒性和血液学毒性。主要表现包括恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、便秘和肝功能异常。此外，血液学毒性主要表现为中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少和淋巴细胞减少。

研究结果和讨论

这项研究结果显示，ADC治疗NSCLC的ORR稳定在41.8%，且与药物类型的关联性低。尽管SHR-A1811亚组仅基于1项包含63名参与者的研究，但无论该研究是否被排除，亚组分析中的ORR均无异质性，且ORR值无显著差异。在排除一篇文献后重复进行DCR分析，本研究结果显示无异质性。ADC治疗HER-2阳性NSCLC的DCR为92%。

亚组分析后的PFS组间异质性很强，基于药物类别的亚组分析显示组间存在显著异质性，而各组内均无异质性。研究结果显示，不同类型ADC治疗HER2阳性NSCLC的PFS存在差异，T-DXd亚组的PFS最长，而T-DM1亚组和SHR-A1811亚组分别为2.6个月和9.5个月。由于SHR-A1811亚组仅涉及1项研究，排除该组后再次进行亚组分析，结果与之前相比无显著差异。研究者推测T-DXd治疗NSCLC可能比T-DM1更有效，这可能与其独特的ADC结构有关。T-DM1由抗HER2单克隆抗体和微管抑制剂通过连接子组成，而T-DXd和SHR-A1811均由HER2抗体和拓扑异构酶抑制剂组成。

研究结果显示，ADC的疗效可能优于HER2-TKI靶向治疗、人源化单克隆抗体和曲妥珠单抗的靶向治疗，这也可能与ADC的结构有关，因为细胞毒性化疗和靶向治疗在抑制肿瘤细胞的同时，最大限度地减少了对健康细胞的毒性，从而在减少不良事件的同时提高疗效。此外，药物抗体比率（DAR）是影响ADC活性的一个重要因素，DAR过低会降低疗效，过高则会提高体外效力但也会破坏结构稳定性，导致毒性增加。在DAR的合理范围内，更高的DAR可能意味着携带更多有效载荷，从而增强抗肿瘤效果，T-DXd的DAR为7-8，比T-DM1的DAR高约2倍。

本研究的安全性分析结果显示，使用ADC的患者出现了明显的不良事件，发生率为96.1%，且大多数AE为1-2级。值得注意的是，大多数不良事件是可控的。研究结果显示，ADC的毒性特征与有效载荷所属的化疗药物一致，表明不良事件与有效载荷类别相符。

总之，这项研究结果显示，ADC的疗效优于HER2-TKI靶向治疗、人源化单克隆抗体和曲妥珠单抗，同时AE可控，≥3级AE发生率较低。值得注意的是，本研究存在诸多局限性，例如大多数纳入研究为单臂试验，且每位患者的肿瘤分期和治疗线数不同，缺乏对照组可能会降低分析质量。另外，部分纳入研究的受试者数量很少，可能导致选择偏倚。需要更大样本的进一步研究来验证当前结果。本研究的另一个局限在于所分析的研究既包括联合方案也包括单药治疗，而且治疗顺序或剂量也可能导致结局偏倚。因此，当前的亚组分析是初步探索性结果，未来需要更大规模的队列研究来验证结果。

参考文献

[1] Zhao F, Niu T, Zheng Y, Huo G, Huang C. Efficacy and safety of antibody drug conjugate therapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive non-small cell lung cancer: A single-arm systematic review and meta-analysis. Oncol Lett. 2025 Aug 13;30(4):481. doi: 10.3892/ol.2025.15227.

责任编辑：Yuno
排版编辑：Crystal