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【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第18期）陈文明教授：卡非佐米为基础（K-based）的三药和四药方案治疗NDMM现状和未来

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卡非佐米联合来那度胺、地塞米松（KRd）方案已被确立为一种有效的治疗方案，其与抗CD38单克隆抗体联合应用时，在全人群，包括高危患者在内的多项新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）临床试验中均展现出明确的疗效获益。在III期试验中，艾沙妥昔单抗联合KRd（Isa-KRd）方案在NDMM治疗中实现了迄今为止最深程度的缓解，其中包括高比例的微小残留病（MRD）阴性。截至目前Isa-KRd与达雷妥尤单抗联合KRd（D-KRd）方案均已被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，用于NDMM的治疗。预计未来欧洲相关指南也将做出类似更新，这尤其得益于多项关键试验均纳入了欧洲患者人群。随着这一证据体系的持续完善，将为多发性骨髓瘤（MM）治疗提供更具价值的替代方案，供临床医生与患者共同选择。

2012年卡非佐米于FDA上市至今，K-base三药和四药方案在NDMM的研究持续进行

图片1.png 图1. NDMM中报道KRd三药和四药方案的时间线

卡非佐米联合三药方案疗效：K全程治疗可达更深缓解及更优的长期获益

表1：KRd三药相关研究

卡非佐米联合四药方案疗效：更长诱导时间可提高MRD阴性率，10^-6MRD阴性率提高预示在高危患者可获得深度缓解

表2：K-base四药相关研究

卡非佐米联合三药或四药方案安全性优势：周围神经病变（PN）风险均显著低于含硼替佐米的方案

KRd三药方案与抗CD38-KRd四药方案的安全性特征既有共性也存在差异。两种方案均以血液学毒性为主要特征，其中≥3级不良事件中性粒细胞减少（三药方案：13%~48%；四药方案：25%~47%）、淋巴细胞减少和血小板减少最为常见。四药方案的血液学毒性较三药方案更为显著，这与更强的免疫抑制和抗骨髓瘤效应相关。感染风险在四药方案中也略有增加。

两者的关键共同优势在于周围神经病变（PN）风险低，优于含硼替佐米的方案。在非血液学毒性方面，两种方案均可见代谢异常（如低磷血症、高血糖）和心血管事件（如高血压），发生率相似。

四药方案增加了抗CD38抗体特有的输注相关反应，但通常可控。总体而言，四药方案在提升疗效深度的同时，其毒性增加是可管理的，通过规范的预防性支持治疗（如G-CSF、抗感染）可有效控制，保持了良好的风险-获益平衡。

专家点评

KRd全程治疗2年为NDMM患者带来显著获益

COBRA III期临床试验为卡非佐米联合方案在NDMM中的应用提供了重要证据。该项国际多中心、随机、开放标签研究头对头比较了KRd方案与标准VRd方案的疗效与安全性。研究纳入所有风险分层患者和不论是否适合移植的患者，共250例患者按1：1随机接受KRd（24周期）或VRd（8周期诱导后序贯Rd维持，总治疗24个月）方案。中位随访35个月的中期分析显示，KRd组在两个共同主要终点上均优于VRd组：12个月时MRD阴性率（10⁻⁵）达31% vs 18%（OR＝2.08，p＝0.016）；无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS未达到 vs 49个月，HR＝0.57，95%CI 0.37－0.88，p＝0.0095）。安全性方面， ≥3级不良事件发生率KRd和VRd组分别为72%和62%，最常见的≥3级血液学AE为中性粒细胞减少（KRd组发生率21%，VRd组发生率11%）。两组≥3级非血液学AE发生较低，呼吸道感染两组均为10%。所有级别的外周神经病变（PN）发生率在VRd组为56%，KRd组17%，提示卡非佐米方案的神经毒性较低，为全程治疗提供了安全性基础。

含卡非佐米无论三药还是四药联合全程治疗的方案均可带来更长获益，四药联合对高危人群更有益

IsKia研究进一步验证了含K方案持续治疗的价值。该研究采用诱导4周期＋自体造血干细胞移植（ASCT）＋巩固4周期＋减量维持12周期的模式，总疗程2年。结果显示，8周期诱导巩固后，Isa-KRd组与KRd组的MRD阴性率（10⁻⁵）分别为77% vs 67%，MRD阴性率（10⁻⁶）分别为68% vs 48%。

完成2年全程治疗后，两组MRD阴性率进一步提升：Isa-KRd组10⁻⁵和10⁻⁶阴性率分别达79%和74%，KRd组分别为74%和64%。特别在高危细胞遗传学异常（HRCA）患者中，2＋HRCA患者接受Isa-KRd方案后MRD阴性率（10⁻⁶）达77%，显著优于KRd组的27%，表明高危患者从四药联合方案中获益更显著。相同的结果趋势在Master研究中也有呈现，2＋HRCA患者接受DKRd方案（4周期诱导+ASCT+8周期巩固）后MRD阴性率（10⁻⁶）达66.7%，但GRIFFIN研究，2＋HRCA患者接受DVRd方案（4周期诱导+ASCT+2周期巩固+DR维持）后MRD阴性率（10⁻⁶）仅15.4%。

研究结果提示，无论是KRd三药还是Isa-KRd四药联合方案通过2年全程治疗，均可显著提升MRD阴性率，尤其是10⁻⁶水平的深度缓解，且高危患者加用CD38单抗含K方案可进一步改善预后。MRD阴性率特别是10⁻⁶阈值的深度缓解，与长期生存密切相关，而持续治疗是达成这一目标的关键。

图片4.png 图2. 足量巩固及减量巩固后MRD阴性率

图3. 巩固治疗后MRD阴性率（10^-6）、1年持续MRD阴性率（10^-6）

表3. 按细胞遗传学风险分层a的MRD阴性率（MASTER：D-KRd；GRIFFIN：D-RVd）

基于K-base四药联合方案（如Isa-KRd、D-KRd）已被NCCN指南纳入，作为NDMM的治疗选择之一。这些推荐主要基于IsKia、GMMG-CONCEPT、MASTER等关键临床研究的结果，这些研究证实了此类方案能够带来深度缓解，包括较高的MRD阴性率。随着循证医学证据的不断积累，例如在高危患者中观察到的显著获益，未来基于卡非佐米的四药联合方案有望在临床实践中为更广泛的NDMM患者群体带来生存获益。

专家简历

陈文明

主任医师、教授、博士生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员
北京大众健康科普促进会副会长
中国临床肿瘤学会骨髓瘤分会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专委会副主任委员
中国自体干细胞移植工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员
中国医院协会血液学机构分会常委

参考文献

1. Landgren O, Biran N, O'Donnell E K, HemaSphere, 2025, 9(7): e70178.
2.https://clinicaltrials.gov/study/NCT03729804
3.2025 ASH 654
4.2025 EHA S208
5. NCCN Guidelines. Multiple Myeloma. Version 1. 2026.
6. Callander NS, Silbermann R, Kaufman JL, Blood Cancer J. 2024;14(1):69. Published 2024 Apr 22.

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