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胃癌腹膜转移的防治策略

2015年07月15日

腹膜转移的临床3大难题

胃癌腹膜转移主要面临以下3大难点。①发病率高。《欧洲外科肿瘤杂志》发表的一项研究报道，接近20%的胃癌患者在术前或术中即被诊断有腹膜转移;逾50%的患者在根治术后发生腹膜转移。②早期诊断困难。腹膜转移以微转移为主，从腹腔内癌细胞存在到形成肉眼转移结节需6～8个月。由于腹膜瘤结体积小、体积密度低，早期影像学确诊非常困难。③生存期短，预后较差。有研究表明，腹腔冲洗液细胞学检查阳性患者的5年生存率仅2%。

胃癌术后腹膜转移的预防策略

胃癌腹膜转移防治的关键就是预防。2000年，韩国学者在《英国外科学杂志》发表的一项大样本量回顾性研究结果显示，年轻患者、弥漫浸润型、未分化型、浆膜侵润阳性、淋巴结转移、全胃切除等是术后腹膜转移的高危因素(图1)。对于这部分高危人群，目前预防主要有3种手段。①充分重视术中的无瘤观念及无瘤技术，以防止手术操作所致的癌细胞医源性扩散。②术中腹腔热灌注化疗或联合术后早期热灌注化疗可提高局部药物浓度，有效杀灭游离癌细胞。Meta分析显示，术中腹腔热灌注化疗可降低术后死亡风险40%，术中腹腔热灌注联合术后早期腹腔灌注化疗可降低术后死亡风险55%，灌注药物以顺铂和丝裂霉素为主。③术后全身辅助化疗。ACTS-GC和CLASSIC研究中，S-1单药和XELOX方案术后全身化疗可有效延长生存期，在ACTS-GC研究的亚组分析中Ⅱ/Ⅲ期患者在D2术后接受S-1辅助化疗可显著降低腹膜转移风险31%(图2)，但CLASSIC研究中，XELOX方案未显示出对降低腹膜转移的益处。

氟尿嘧啶类(5-FU)药物穿过腹膜后会被二氢嘧啶脱氢酶迅速降解，从而无法达到有效药物浓度，而S-1中包含的吉美嘧啶则可以有效阻止血浆、肿瘤及腹腔内5-FU的分解，从而维持腹腔内有效药物浓度，可以看出S-1的药理学特性更针对腹膜转移。《欧洲外科肿瘤杂志》发表的一项研究显示，腹腔细胞学阳性患者术后接受S-1治疗可以改善生存，2年生存率从对照组的13.3%提高到47%。同时，日本胃癌治疗指南也推荐，对于手术切除的腹腔细胞学阳性胃癌患者，优先推荐S-1单药辅助化疗。

伴腹膜转移晚期胃癌治疗策略

化疗仍是晚期伴腹膜转移胃癌患者的主要治疗方式。日本一项小样本研究证实，与5-FU静脉滴注者相比，胃癌腹膜转移患者S-1治疗的生存期获显著改善。近年发表的SPIRITS、G-SOX、START等多项Ⅲ期研究显示，S-1联合方案安全有效，且能显著降低腹膜转移患者的死亡风险20%～50%。

目前，静脉联合腹腔双向化疗成为该领域的研究热点。日本东京大学北山丈二团队在一项Ⅱ期研究中，纳入40例晚期腹膜转移的胃癌患者，尝试给予紫杉醇联合S-1治疗;紫杉醇静脉注射50 mg/m2、腹腔注射20 mg/m2(d1、d8)，S-1口服80~120 mg/d(连续14天，间隔7天)。结果显示，该方案治疗患者的1年生存率达78%，中位生存期达22.5个月。目前日本正在进行大型Ⅲ期PHOENIX-GC研究，旨在探究S-1联合静脉和腹腔双路紫杉醇对比S-1联合顺铂用于腹膜转移患者的疗效。该研究已经入组完毕，结果将于今年底发表，相信其结果可进一步指导和优化腹膜转移患者的治疗方案。

小结

目前胃癌腹膜转移仍然是一个临床难题，基于现有数据，我们看到在围手术期尽早给予热灌注和全身化疗是减少术后腹膜转移的关键。对于已经发生转移的患者，腹腔灌注联合全身化疗的新思路值得期待。根据腹膜转移的生物学特性，进一步探索针对腹膜转移的治疗策略，将是胃癌临床领域的重要发展方向之一。