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2025 ASH | 关键注册研究硬核数据出炉：索托克拉治疗中国Post-BTKi CLL/SLL 2期研究彰显卓越疗效与安全性

11月29日

2025 年美国血液学会（ASH）年会作为全球血液肿瘤领域的学术标杆盛会，重磅披露了新一代 B细胞淋巴瘤2（BCL2）蛋白抑制剂索托克拉（BGB - 11417）针对中国既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（Post-BTKi）慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）患者的多中心、开放性 2 期注册研究核心数据^[1]。索托克拉凭借对 BCL2 更高的选择性、更强的药理活性，以及半衰期短、无药物蓄积的独特优势，在前期 1 期研究中已展现出良好的潜力。本次 2 期注册研究不仅验证了其显著疗效，更呈现出良好的安全性。值得关注的是，该药物已斩获中国Post-BTKi CLL/SLL和套细胞淋巴瘤（MCL）双适应症、美国 MCL 适应症优先审评资格，上市进程全面提速，将为全球 Post-BTKi CLL/SLL 及MCL患者带来全新治疗希望。【肿瘤资讯】特将此项重磅研究结果整理如下，以飨读者。

研究背景

BCL2抑制剂是CLL/SLL的既定核心治疗策略，具有诱导深度缓解的潜力。尽管中国 CLL/SLL 治疗指南与西方国家接轨，但新型靶向药物的临床可及性长期受限，大量经多线治疗失败的 CLL/SLL患者陷入无药可用的困境。索托克拉（BGB-11417）是一种新一代BCL2抑制剂，其在研发之初就明确了更强效的BCL2i的目标，同时对BCL2的选择性更高，且半衰期更短、无药物蓄积。一项1期研究（NCT04883957）显示，索托克拉单药治疗在中国复发 / 难治性（R/R）CLL/SLL患者中不仅安全性良好，且能诱导深度缓解，总缓解率（ORR）达72.4%，外周血最佳不可测微小残留病（灵敏度10^-4；uMRD4）率为41.4%。本次ASH会议报道了一项开放标签、2期注册研究（BGB-11417-202；NCT05479994），评估了索托克拉用于中国Post-BTKi CLL/SLL患者的初步疗效和安全性数据。

研究方法

本研究纳入对BTKi+化学免疫治疗（CIT）不耐受/治疗失败，且未接受过BCL2抑制剂治疗的CLL/SLL患者。患者接受索托克拉 320 mg QD治疗，通过剂量递增至目标剂量，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。主要终点为独立评审委员会（IRC）根据2018 iwCLL指南（CLL）或2014 Lugano（SLL）评估的ORR。次要终点包括IRC和研究者（INV）评估的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）、总生存期（OS），以及根据NCI-CTCAE v5.0和CLL研究血液学毒性分级量表评估的治疗期间出现的不良事件（TEAE）和治疗期间出现的严重不良事件（TESAE）的发生率及严重程度。肿瘤溶解综合征（TLS）根据Howard 2011标准评估。探索性终点包括通过流式细胞术（使用ERIC推荐标志物）评估的外周血uMRD4率。通过二代测序评估IGHV、TP53和BTK突变状态，通过荧光原位杂交评估del(17p)状态。

研究结果

截至2025年2月7日，共入组100例Post-BTKi CLL/SLL患者并接受索托克拉单药治疗。中位随访14.4个月（范围：0.2–27.5个月），65例患者（65.0%）仍在接受治疗；最常见的治疗终止原因为PD（20.0%）。患者的中位年龄为64.5岁，其中61.0%为男性。患者既往中位治疗线数为2线（范围：1–6），27.0%的患者既往接受≥3线治疗，46.0%的患者既往同时接受过BTKi和抗CD20治疗。基线时， 62.8%（54/86）为IGHV未突变型，38.1%（37/97）存在del(17p）和/或TP53突变，25.5%（25/98）存在BTK突变。

在100例患者中，IRC评估的ORR为76.0%，完全缓解（CR）率为19.0%。IRC评估的中位TTR为3.7个月（范围：1.3–11.1个月）。在IGHV未突变型（74.1%；40/54）、del(17p）和/或TP53突变型（70.3%；26/37）及BTK突变型（72.0%；18/25）患者中均观察到IRC评估的缓解。最佳外周血uMRD4率为49.0%（49/100），中位达uMRD4时间为5.8个月（范围：3–12个月）。中位DOR、PFS和OS均未达到。

发生率≥30%的TEAE包括中性粒细胞计数降低（54.0%）、血小板计数降低（41.0%）、贫血（33.0%）、高尿酸血症（33.0%）和白细胞计数降低（30.0%）。分别有61.0%和38.0%的患者发生≥3级TEAE和 TESAE。发生率≥10%的≥3级TEAE包括中性粒细胞计数降低（33.0%）、肺炎（17.0%）、血小板计数降低（11.0%）和白细胞计数降低（10.0%）。未发生临床TLS；实验室TLS发生率为4.0%（均为3级，中位缓解时间为3.5天[范围：2–8天]）；未导致治疗终止或死亡。5.0%的患者因TEAE减量，6.0%因TEAE停药。

研究结论

索托克拉单药治疗在重度经治中国Post-BTKi CLL/SLL患者中表现出显著疗效，IRC评估的ORR达76%，且在不同风险状态（包括IGHV未突变型、del(17p）和/或TP53突变型及BTK突变型亚组）患者中均观察到快速、深度的缓解。索托克拉单药治疗安全性良好，毒性可控，减量和停药率较低。这些数据支持索托克拉作为CLL/SLL患者潜在治疗选择的应用前景。

编者按

BTKi是CLL/SLL患者有效的治疗手段之一，在一线和R/R患者人群中得到广泛应用。但Post-BTKi 患者常因耐药或不耐受等问题，且合并 IGHV 未突变、del (17p)/TP53 突变等高危因素占比高，后续治疗手段匮乏。BCL2 抑制剂作为细胞凋亡通路靶向治疗的核心药物，为该类患者提供了重要治疗方向。BCL2 蛋白在许多恶性血液肿瘤特别是 CLL/SLL 细胞中异常高表达，是肿瘤细胞存活的关键依赖，但现有 BCL2 抑制剂存在 BCL2 家族选择性不足、半衰期长易蓄积、不良反应管理难度大等局限，制约了临床应用。而索托克拉作为潜在同类最佳的新一代 BCL2 抑制剂，在保持强效抗肿瘤活性的同时，进一步优化了选择性和安全性，解决了临床中的诸多痛点。本次 2 期注册研究的初步分析结果，不仅以 ORR 76%、uMRD4 率 49.0% 的优异表现证实索托克拉在Post-BTKi CLL/SLL 患者中的卓越疗效，更在 IGHV 未突变、del (17p)/TP53 突变等高危亚组中展现出稳定获益，为这类难治患者点亮了希望之光。值得一提的是，在其他疗法的部分研究中，治疗同类Post-BTKi人群，维奈克拉的ORR 65%、CR/CRi率9%，利沙托克拉的ORR 62.5%、CR/CRi率4.2%^{[2, 3]}。

索托克拉的设计初衷即兼顾强效与安全，其短半衰期、无体内蓄积的药物特性，结合更高的BCL-2靶点选择性，从机制上规避了传统BCL-2抑制剂的脱靶毒性与蓄积风险，在临床研究中呈现出同类更优的安全性数据。研究中，索托克拉TEAE以轻度为主，≥3级TEAE发生率仅61%；因TEAE导致的停药率仅6%，且未发生任何治疗相关死亡事件。数值上，BCL2抑制剂常见的血液学毒性、≥3级TEAE和停药率等远低于同类药发生率^{[2, 3]}。索托克拉展现出低风险、易管理的优异特征，为临床长期应用奠定坚实基础。

更值得关注的是，索托克拉的全球上市进程已进入快车道，中美双优先审评加持，落地可期。在中国，其用于治疗Post-BTKi CLL/SLL及MCL 的上市申请已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评程序，双适应症同步推进，本次 2 期注册研究的中国人群数据，将为药物本土化获批提供核心支撑，有望加速惠及广大中国 R/R Post-BTKi CLL/SLL 及 MCL 患者。其中CLL适应症的获批将让中国患者有机会在未来很长时间里比全球患者更早从索托克拉治疗中获益。在美国，食品药品监督管理局（FDA）已受理其用于R/R Post-BTKi MCL 的新药上市申请，并授予优先审评资格，若顺利获批，索托克拉将成为美国首个用于治疗 MCL 的 BCL2 抑制剂，填补该领域尚未满足的迫切治疗需求。此前，该药物已获 FDA 突破性疗法认定，相关研究数据也在2025 ASH 年会上公布^[4]。

从研发到申报的飞速推进，既彰显了索托克拉在临床研究中展现的快速缓解、深度获益与良好安全性的综合优势，也折射出全球范围内 MCL、CLL/SLL 患者亟待满足的治疗需求。作为本土企业自主研发的新一代靶向药物，索托克拉不仅为中国血液肿瘤患者带来了优质治疗选择，更凭借全球上市，中国首发的研发与申报节奏，跻身国际血液肿瘤的治疗前沿。随着 2025 ASH 年会研究数据的披露以及全球审评进程的加速，索托克拉有望尽快登陆临床，重塑 CLL/SLL 与 MCL 的治疗格局，推动血液肿瘤靶向治疗迈入更精准、更安全的新阶段。

参考文献

1.https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/292530

2.Jones JA, et al. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):65-75.

3.Matthew S. Davids, et al. Blood (2024) 144 (Supplement 1): 4614.

4.https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/296316

排版编辑：yanyan

责任编辑：Mathilda