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精准用药，全程护航：CML治疗中TKIs的药物相互作用深度解析与临床管理策略

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓系白血病（CML）是一种以费城染色体（Ph）及形成BCR：：ABL1融合基因为特征的骨髓增殖性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的问世，为CML的治疗格局带来了重大改变。作为靶向BCR-ABL1蛋白的分子靶向药物，TKIs通过特异性抑制激酶活性，有效阻断下游信号传导，从而控制白血病细胞的增殖，诱导其凋亡。从一代TKIs伊马替尼到后续的达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼及泊那替尼等新一代药物，TKIs的不断发展也促使CML的治疗目标从单纯的血液学缓解提升至深度分子学缓解，甚至在部分患者中实现了的“功能性治愈”（无治疗缓解），将CML转变为可长期管理的慢性疾病。

然而，随着TKIs在临床的广泛应用，其复杂的药代动力学特性及由此引发的药物-药物相互作用（DDIs）问题日益凸显。CML患者常因合并其他疾病（如心血管疾病、感染、糖尿病等）或为管理TKIs相关不良反应而需要联合使用多种药物，这极大地增加了其发生DDIs的风险。【肿瘤资讯】特将CML患者接受TKIs治疗中的药物相互作用原则整理如下，以飨读者。

DDIs可能导致CML患者的TKIs血药浓度发生非预期的改变，若浓度过高，则毒性反应风险增加；若浓度过低，则可能导致疗效不佳、疾病进展甚至耐药。因此，深入理解TKIs的药物相互作用机制，并建立一套系统、严谨的临床管理策略，对于保障患者用药安全、优化治疗效果、实现长期生存目标具有至关重要的临床意义。

TKIs的药代动力学特征与药物相互作用的核心机制

TKIs的DDIs主要源于其在吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程中的共同通路，其中，肝脏代谢酶系统和跨膜转运蛋白是两个最为关键的环节。

细胞色素P450（CYP450）酶系介导的代谢相互作用

CYP450酶超家族是人体内重要的药物代谢酶系统，负责绝大多数内源性和外源性化合物的生物转化。其中，CYP3A4亚家族是功能最丰富、表达量最高的同工酶，参与了超过50%临床常用药物的代谢。目前临床应用的所有BCR-ABL1 TKIs均在不同程度上是CYP3A4的底物，其体内清除过程高度依赖于CYP3A4的催化活性。此外，部分TKIs的代谢也涉及CYP2C8等其他亚型。基于此，任何能够影响CYP3A4活性的合并用药都可能与TKIs发生显著的相互作用。

CYP3A4抑制剂：此类药物能够降低CYP3A4的活性，从而减缓TKIs的代谢清除速率，导致其血药浓度（AUC）和峰浓度（Cmax）显著升高，进而增加TKIs相关毒性（如骨髓抑制、体液潴留、肝损伤、QTc间期延长等）的发生风险和严重程度。
CYP3A4诱导剂：此类药物则能上调CYP3A4的表达和活性，加速TKIs的代谢清除，导致其血药浓度显著下降，可能造成治疗反应不佳、分子学标志物（BCR-ABL1转录本）水平上升、疾病进展甚至继发耐药。

P-糖蛋白（P-gp）介导的转运相互作用

P-gp又称多药耐药蛋白1（MDR1），是一种表达于多种组织细胞膜上的外排性转运蛋白，如小肠上皮细胞、肝细胞、肾小管上皮细胞和血脑屏障内皮细胞等。P-gp的生理功能是将底物药物泵出细胞，从而限制药物的肠道吸收、促进其经肝胆和肾脏的排泄，并阻止其进入中枢神经系统。

所有TKIs均为P-gp的底物。因此，与P-gp功能相关的合并用药同样能引发DDIs。

P-gp抑制剂：通过抑制P-gp的外排功能，增加TKIs在肠道的吸收，减少其在肝、肾的清除，从而提高TKIs的生物利用度和血药浓度，增加毒性风险。
P-gp诱导剂：通过增强P-gp的表达和功能，降低TKIs的肠道吸收，加速其清除，从而降低血药浓度，影响疗效。

值得注意的是，许多药物同时是CYP3A4和P-gp的抑制剂或诱导剂，这种双重作用会使DDIs的临床影响更为显著和复杂。

临床常见的TKIs药物相互作用类型与风险管理

临床中，TKIs的药物相互作用主要可分为导致其暴露量增加（毒性风险升高）、暴露量降低（疗效丧失风险）以及其他重要类型。导致TKIs暴露量增加的药物相互作用是临床最为警惕的情况，主要由强效或中效CYP3A4抑制剂引起。此类药物包括唑类抗真菌药、部分大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂以及某些心血管药物等。此外，必须强调，西柚及西柚汁是强效且不可逆的肠道CYP3A4抑制剂，CML患者在TKIs治疗期间应完全禁止摄入。

另一方面，导致TKIs暴露量降低的相互作用则可能引发治疗失败，其后果同样严重，这主要由强效CYP3A4诱导剂造成。典型的例子包括抗结核药物、抗癫痫药物以及草药补充剂。临床上应绝对避免或严格规避TKIs与这些药物的联合使用。

此外，还存在其他重要的相互作用机制。首先是影响胃内pH值的药物。达沙替尼和尼洛替尼等TKIs的吸收依赖于酸性环境，因此与质子泵抑制剂（PPIs）或H2受体拮抗剂长期合用会显著降低其生物利用度。若必须使用，需严格遵守给药时间间隔。其次是与抗凝药物的相互作用。

TKIs药物相互作用的系统化临床管理原则

为确保TKIs治疗的安全与有效，临床医生必须建立一套主动、系统、多学科协作的管理流程。该流程始于全面详尽的药物史采集，即在启动TKIs治疗前及后续每一次随访中，详细记录CML患者使用的所有处方药、非处方药、中草药、保健品及特殊饮食习惯，并强调患者在添加任何新药物前需咨询专业人士。随后，应利用权威的药物相互作用数据库或药品说明书，对CML患者的合并用药方案进行主动查询与风险评估。

在识别出潜在的DDIs风险后，应采取风险最小化干预策略。其中，首选策略是避免与替代，即对于高风险的强效CYP3A4/P-gp抑制剂或诱导剂，完全避免联合使用，并积极寻找无或弱相互作用的替代药物。若联合用药不可避免，则需参照药品说明书进行审慎的TKIs剂量调整。最关键的是，在任何存在潜在DDIs的联合用药期间，必须进行强化监测，这包括密切关注TKIs相关毒性的不良反应监测，通过定期检测分子学标志物等手段进行的疗效监测，以及在有条件的机构开展治疗药物监测（TDM）。TDM作为实现个体化给药的精准手段，在应对DDIs时尤为重要。

最后，构建由血液科医生、临床药师、专科护士等组成的多学科团队（MDT）是成功管理DDIs的组织保障。临床药师凭借其在药物相互作用领域的专业知识，深度参与到CML患者的全程管理中，为制定安全、有效的个体化用药方案提供核心支持。

结论

TKIs的应用无疑是CML治疗史上的重要进展。然而，TKIs复杂的药代动力学特性使其成为药物相互作用的“高发地带”。临床医生必须深刻认识到TKIs相关DDIs的潜在危害，并将其管理视为CML全程治疗不可或缺的一环。通过采取主动、系统化的管理策略——包括详尽的用药史采集、积极的风险评估、审慎的用药决策以及多学科团队的紧密协作——能够最大限度地规避DDIs带来的风险，确保每一位CML患者都能从TKIs治疗中获得最大化的临床获益，最终实现高质量的长期生存。

审批码ASC0057539-118748，有效期为2025-11-28至2026-11-27，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-CYX