多发性骨髓瘤（MM）的治疗正处在一个不断发展和变革的时代。以BCMA为靶点的免疫疗法，凭借其精准清除肿瘤细胞的强大效能，为一线及复发/难治性MM（R/R MM）患者实现持久且深度的缓解带来了希望。与此同时，骨病作为MM最主要的临床表现之一，其规范的全程管理是维持MM患者生活质量、预防严重并发症和改善生存的关键基石。【肿瘤资讯】特别邀请蚌埠医科大学第一附属医院杨艳丽教授系统分析靶向BCMA的免疫疗法如何引领MM治疗进入新纪元，并探讨在这一新时代背景下，骨保护治疗如何与前沿疗法协同，共同构筑起守护患者生命与尊严的双重防线。
蚌埠医科大学第一附属医院血液科主任医师
安徽省医学会血液学分会副主委
安徽省医师协会血液病分会副主委
安徽省血液病精准诊断与治疗学组副组长
安徽省血液学会红细胞疾病治疗组组长
安徽省抗癌协会血液分会常委
安徽省血液病专科医联体理事
安徽省白血病专科联盟副理事长
超越传统：MM治疗迈入精准免疫治疗新时代
近年来，随着新型疗法的不断涌现，MM的治疗格局正在经历一场深刻的变革。尽管在过去的几十年中，传统的小分子药物和化疗显著改善了MM患者的生存状况，但其疗效瓶颈日益凸显。基于对MM发病机制的深入理解，免疫疗法，特别是靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的治疗策略，其问世与应用已成为推动MM治疗进入新时代的核心驱动力[1, 2]。BCMA作为一种在MM细胞表面高度表达的肿瘤坏死因子受体超家族成员，于肿瘤细胞的增殖、存活及免疫逃逸中扮演着关键角色，因而成为一个理想的治疗靶点[1]。
现阶段，MM的治疗正经历一场范式转变，即从以蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）及传统化疗为基石的方案，逐步转向以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性抗体（BsAbs）和抗体药物偶联物（ADC）为代表的新型免疫治疗。这些免疫疗法通过精准靶向并激活患者免疫系统以清除肿瘤细胞，为复发/难治性（R/R）MM患者开辟了新的治疗途径[2]。
在众多免疫治疗靶点中，BCMA的地位尤为突出。靶向BCMA的CAR-T细胞疗法与双特异性抗体在既往接受多线治疗的R/R MM患者中均展现出卓越的疗效，不仅实现了高总缓解率（ORR），且在部分患者中诱导了持久的深度缓解。BCMA CAR-T细胞疗法不但在R/R MM患者群体中证实了其价值，相关研究队列更提示其具有延长初治患者无进展生存期（PFS）及实现长期疾病控制的潜力[1]。
以BCMA×CD3双特异性抗体为代表的T细胞重定向疗法，通过一端锚定MM细胞表面的BCMA，另一端结合T细胞表面的CD3，从而高效介导T细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。临床试验证实，此类药物在多线治疗后的MM患者中依然有效，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构的加速批准。与CAR-T细胞疗法所需的个体化制备及较长生产周期不同，双特异性抗体具有“现货型”（off-the-shelf）优势，可实现更迅速的临床应用。而CAR-T细胞疗法以其“一次输注，可能实现长期获益”的独特潜力而备受关注。因此，未来如何优化这两种高效疗法的联合策略与序贯时机，已成为MM领域的重要研究方向。然而，这些创新疗法亦伴随着独特的安全性挑战，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这对临床医生的专业管理能力提出了更高要求，以确保治疗的安全性与有效性[1]。
为进一步提升MM的整体疗效并克服耐药，研究者正积极探索将BCMA靶向免疫疗法与现有小分子药物、IMiDs或其他抗体药物联合应用的策略。此类联合方案的生物学基础在于通过不同作用机制的协同增效，最大化抗肿瘤活性。此外，将这些高效的免疫疗法前移至MM的早期治疗阶段，被认为是未来改善患者长期预后的关键路径之一，具有广阔的应用前景[1, 2]。
“骨”舞新生：地舒单抗领航MM骨病管理新策略
绝大多数患者在病程中会出现骨质破坏，因此骨病是MM的标志性特征之一。由此导致的骨相关事件（SREs），如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症以及需要放疗或手术的骨损害，不仅严重降低患者的生活质量与功能独立性，同时也是与生存率下降相关的负面预后因素。因此，MM骨保护治疗的核心目标在于延迟并降低患者SREs的发生风险。鉴于骨保护治疗对患者预后的重要影响，其已成为MM全程管理中不可或缺的基石治疗。目前，临床上用于骨保护治疗的药物主要包括双膦酸盐类（BPs）与RANKL抑制剂地舒单抗[3]。
地舒单抗作为一种全人源化单克隆抗体，通过靶向抑制RANKL来抑制破骨细胞介导的骨吸收，其治疗优势已获得高级别循证医学证据的支持。在一项关键的国际、随机、双盲III期临床研究中，研究者头对头比较了地舒单抗与双膦酸盐类药物在新诊断MM患者中的疗效与安全性[4, 5]。结果显示，在延迟首次SRE发生时间方面，地舒单抗非劣于双膦酸盐类药物（中位时间：22.83 vs 23.98个月）。值得注意的是，在该研究的亚洲患者亚组分析中，地舒单抗组的首次SREs粗发生率更低（38.8% vs 50.5%），显示出一致的获益趋势。更重要的是，该全球III期研究的一项探索性分析揭示了地舒单抗作为MM骨保护治疗药物潜在的生存获益。地舒单抗组的中位无进展生存期（PFS）较对照组延长了10.7个月（46.1 vs 35.4个月, p=0.036）[4]，这一趋势在亚洲亚组中同样得到验证[5]。此外，地舒单抗采用皮下注射给药，相较于双膦酸盐类药物需要静脉输注，其显著提升了治疗的便利性与患者的依从性，并节约了医疗资源。
在安全性方面，MM骨保护治疗需重点关注患者的低钙血症与颌骨坏死（ONJ）的风险[3]。同时，治疗相关的肾脏毒性也是临床关注的重点。由于地舒单抗不依赖肾脏清除，其可作为MM患者更安全的治疗选择。
基于以上证据，2021年国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南建议，所有活动性MM患者一经诊断，无论是否存在溶骨性病变，均应启动骨保护治疗[6]。在早期启用骨保护治疗的基础上，临床实践中还应确保足剂量、足疗程的持续治疗。在选择药物时，临床医生应根据MM患者的肾功能状况、SREs风险、便利性需求及并发症进行个体化考量。地舒单抗凭借其在PFS方面的获益趋势、良好的安全性以及皮下给药的便利性，已成为MM骨保护治疗的优选方案之一。但无论选择何种药物，MM患者在开始骨保护治疗前均应完成全面的牙科评估，并在治疗期间常规补充钙剂和维生素D，以平衡疗效与安全性。
未来已来：勾勒MM个体化治疗的宏伟蓝图
随着以CAR-T细胞疗法和双特异性抗体为代表的免疫疗法以及新型靶向药物的快速发展，MM治疗正迈入一个“以深度免疫治疗为核心、并将骨保护治疗融入全程管理”的新阶段。
首先，既往开展的临床与机制研究提示，将新型免疫治疗药物与小分子或免疫调节剂联合，有望提高MM患者的缓解深度并延长其缓解持续时间。此外，双特异性抗体与CAR-T细胞疗法在R/R MM患者中已显示出高缓解率，可作为“桥接”或强化治疗策略整合入现有治疗方案 [7, 8]。基于这些进展，未来的研究将继续深入探索包含新型疗法的联合策略在MM中的疗效和安全性。
其次，正在进行的早期治疗线及与移植整合的探索，旨在回答一个核心问题：对于高危或初治MM患者，CAR-T细胞疗法或双特异性抗体能否在早期替代或延缓自体造血干细胞移植（ASCT），从而重塑治疗序列并减轻长期治疗的毒性。现有初步研究数据表明，对MM患者进行早期免疫治疗具有巨大潜力，但相关策略的确立仍须以随机对照试验（RCT）的长期安全性与成本效益证据为最终判据 [9]。
第三，生物标志物的探索和应用将深刻推动MM个体化治疗路径的构建。动态微小残留病（MRD）监测、外周血可溶性BCMA（sBCMA）水平及免疫谱系指标，可用于MM治疗的疗效预测、疗程调整及早期复发预警。同时，骨代谢标志物亦可被纳入骨保护治疗的决策过程，从而形成一个“肿瘤—免疫—骨”三位一体的综合治疗选择框架 [10]。
第四，针对新型疗法相关毒性与并发症的管理优化必须与疗法探索并行。对于CAR-T细胞疗法及双特异性抗体治疗相关的CRS、神经毒性及感染风险，乃至骨保护治疗相关的ONJ等不良事件，均需建立综合性的预防与处理路径。这包括治疗前的牙科评估、骨保护治疗药物使用策略的优化以及周密的感染防控措施。同时，研究者还应开展面向低资源地区的治疗可及性与成本效益评估，并利用真实世界证据（RWE）补充临床试验数据，以评价新疗法在广泛人群中的应用价值 [11]。综上所述，未来MM的研究与临床实践应围绕“免疫治疗深度化、生物标志物驱动的个体化、骨保护治疗全程化”这三条主线推进。在严格评估安全性、长期结局与成本效益的前提下，通过多中心RWE与前瞻性试验证实早期免疫治疗策略的价值，并优化骨保护治疗药物的使用，最终实现延长MM患者生存期与维持其功能及生活质量的双重治疗目标。
1. Amin, R., Dey, B. K., Darwin, R., Cho, W. C., Sharifi-Rad, J., & Calina, D. (2025). BCMA-targeted therapies in multiple myeloma: advances, challenges and future prospects. Medical Oncology, 42(204).
2. Dima, D., Jiang, D., Singh, D. J., Hasipek, M., Shah, H. S., Ullah, F., Khouri, J., Maciejewski, J. P., & Jha, B. K. (2022). Multiple Myeloma Therapy: Emerging Trends and Challenges. Cancers, 14(17), 4082.
3. Bernstein ZS, Kim EB, Raje N. Bone Disease in Multiple Myeloma: Biologic and Clinical Implications. Cells. 2022;11:2308.
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8. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, Spencer A, Anguille S, Mateos MV, Fernández de Larrea C, Martínez-López J, Moreau P, Touzeau C, Leleu X, Avivi I, Cavo M, Ishida T, Kim SJ, Roeloffzen W, van de Donk NWCJ, Dytfeld D, Sidana S, Costa LJ, Oriol A, Popat R, Khan AM, Cohen YC, Ho PJ, Griffin J, Lendvai N, Lonardi C, Slaughter A, Schecter JM, Jackson CC, Connors K, Li K, Zudaire E, Chen D, Gilbert J, Yeh TM, Nagle S, Florendo E, Pacaud L, Patel N, Harrison SJ, Einsele H. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023 Jul 27;389(4):335-347. doi: 10.1056/NEJMoa2303379. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37272512.
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