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沈建箴教授：精准抑制、更优安全性，泽布替尼在高危CLL/SLL中表现更亮眼

2025年12月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，CLL/SLL的治疗格局发生了显著变化，这主要得益于对疾病生物学的深入理解以及新型药物的研发。多种靶向药物已经成为CLL/SLL治疗的重要组成部分，包括BTK抑制剂泽布替尼、BCL-2抑制剂，以及抗CD20单克隆抗体。这些药物可用于单药治疗或联合治疗。一篇综述评估了新型BTK抑制剂泽布替尼作为CLL/SLL患者治疗选择的价值。通过回顾现有证据，包括临床试验与真实世界数据，这篇综述探讨了泽布替尼的疗效、安全性及其相较于其他治疗方案的潜在优势。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对这篇论文进行解读，详情如下。

在梳理这类综述性证据时，有必要先明确不同研究之间的可比性边界。SEQUOIA与ALPINE分别针对初治与复发/难治人群，对照药物一为苯达莫司汀联合利妥昔单抗的免疫化疗方案、一为第一代BTK抑制剂，两者的研究问题、终点设定与随访时长均不相同，因此不能把两项研究的数值直接放在一起排序。综述的价值在于把分散在不同研究中的证据按人群与治疗线数归位，帮助临床判断在具体场景下应当参考哪一组数据；这也是阅读这类文献时最需要留意的地方。

从SEQUOIA到ALPINE：泽布替尼正在重写CLL/SLL治疗格局

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一类以成熟B细胞异常增殖和积聚为特征的血液恶性肿瘤。过去，人们认为CLL与SLL是两种不同的疾病，但如今已认识到它们其实是同一种疾病的不同初始表现形式，也是西方国家最常见的成人白血病类型。CLL主要表现为以淋巴细胞增多为特征的白血病；而SLL则主要表现为淋巴瘤，累及淋巴结或其他髓外组织，同时外周血淋巴细胞增多较少（<5000 个单克隆B细胞/μL）。CLL/SLL的发病率在全球范围内存在差异，西方国家的发病率更高。在美国，CLL约占所有白血病病例的20%，目前的年发病率约为每10万人中3.9例。同样，在欧洲，CLL/SLL也是一种负担较重的疾病，其年发病率约为每10万人4.92例。泽布替尼是一种BTK抑制剂，通过不可逆地结合BTK酶的特定位点来降低其活性。它能够阻断由B细胞受体（BCR）激活所引发的下游信号通路，这些通路负责B细胞的增殖与分化。与伊布替尼相比，泽布替尼在设计上对BTK的抑制更加选择性，并在口服生物利用度、以及组织内对BTK的抑制程度方面表现更优。

两项Ⅲ期研究——SEQUOIA试验和ALPINE研究——已开展用于比较泽布替尼与其他治疗方案的疗效。SEQUOIA试验纳入的是未经治疗的患者，比较泽布替尼与苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）。其中，携带17p缺失的患者被直接分配接受泽布替尼治疗，而其余患者则在泽布替尼组与BR组间随机分组。随机泽布替尼组的总体缓解率（ORR）为94.6%，BR组为85.3%。在中位随访26.2个月时，研究达到了主要终点。无进展生存期（PFS）方面，泽布替尼相较于BR显示出显著优势，风险比为0.42。在42个月时，随机泽布替尼组的PFS率估计为82.4%；17p缺失队列的估计42个月PFS率为79.4%，估计总生存（OS）率为89.5%，该队列的ORR为90.0%。ALPINE研究比较了泽布替尼与伊布替尼在复发/难治患者中的疗效。主要终点为研究者评估的ORR，关键次要终点包括PFS以及房扑/房颤的发生率。最终分析显示，泽布替尼在ORR与PFS上均优于伊布替尼。泽布替尼组ORR为83.5%，伊布替尼组为74.2%。在中位随访29.6个月时，疾病进展或死亡的风险比为0.65。24个月PFS率为：泽布替尼组78.4%，伊布替尼组65.9%。截至本次分析时，两组的中位OS皆未达到。各亚组分析结果均显示泽布替尼在ORR和PFS上保持优势。在预设的高危亚组（17p缺失、TP53缺失或两者均存在）中，24个月PFS率为：泽布替尼组72.6%，伊布替尼组54.6%。

把两项Ⅲ期研究的设计放在一起看，可以更清楚地理解泽布替尼的证据结构。SEQUOIA针对初治人群，并把携带17p缺失的患者单独设为非随机队列，原因在于这部分患者对免疫化疗原发耐药，若仍随机进入BR组并不符合伦理；该队列42个月PFS率79.4%、OS率89.5%、ORR 90.0%的结果，正是在这一设计下取得的。ALPINE则针对复发/难治人群，以头对头方式与第一代BTK抑制剂比较，并把房扑/房颤发生率列为关键次要终点，说明该研究从设计之初就把心血管安全性与疗效置于同等重要的位置。两项研究一前一后，覆盖了从一线到后线的主要临床场景。

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：这篇综述系统呈现了CLL/SLL治疗从化疗主导向靶向时代演进的关键节点，尤其突出展示了泽布替尼在BTK抑制剂领域中的发展潜力。值得关注的是，泽布替尼在分子设计层面实现了更高的BTK选择性与更充分的组织穿透，为其在临床中展现出更佳的疗效和耐受性奠定了坚实基础。无论是在初治患者的SEQUOIA试验，还是复发/难治人群的ALPINE研究，泽布替尼均在ORR、PFS等核心疗效指标上表现出优于对照治疗的结果，且在高危亚组中的获益同样明显，显示其对基因不良特征人群的治疗优势。当前多项临床数据的积累也强化了泽布替尼在“有效性+安全性”双重维度的平衡优势。综合来看，随着更多真实世界证据的加入，泽布替尼有望成为CLL/SLL一线及后线治疗的重要支柱药物，并推动该疾病治疗向更精准、更个体化的方向发展。这一转变不仅提升了患者长期管理的可行性，也为未来构建无化疗、深度缓解甚至有限疗程治疗策略提供了关键依据。

从临床落地的角度补充两点。其一是高危人群的治疗选择：ALPINE研究中携带17p缺失和/或TP53缺失的亚组，泽布替尼组24个月PFS率为72.6%、对照组为54.6%，差距明显；结合SEQUOIA中17p缺失队列的表现，可以认为在这类既往预后不佳的人群中，高选择性BTK抑制剂已经成为可以优先考虑的选项。其二是长期用药的现实条件：CLL/SLL目前仍无法治愈，多数患者需要按年计算地持续服药，因此药物在数年尺度上的耐受性、患者能否维持足量给药，往往与短期缓解率同等重要。综述所呈现的证据链之所以有说服力，正是因为它同时覆盖了这两个维度，而非仅停留在缓解率的比较上。

另需指出的是，本文属于综述性评价，所引用的疗效数据来自各自独立的注册研究，患者基线、评估标准与随访时长并不一致，跨研究的数值比较只能作为方向性参考。真实世界数据虽然更贴近日常诊疗人群，但同样受到回顾性设计与混杂因素的限制。对临床医生而言，更实际的做法是把这些证据按治疗线数、遗传学风险与合并症情况分类归位，再结合患者的具体状况作出选择。

参考文献

Javidi-Sharifi, N., & Brown, J. R. (2024). Evaluating zanubrutinib for the treatment of adults with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Expert review of hematology, 17(6), 201-210.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-Sally