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曾志勇教授：高效缓解与安全可控——泽布替尼联合方案治疗PCNS-DLBCL展现卓越前景

12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤（PCNS-DLBCL）是一类罕见且具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，病变主要局限于脑、脊髓或脑脊液。以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基石的多药联合化疗是当前一线标准治疗，但治疗相关不良事件（AE）与部分患者的耐受性问题仍是临床管理的关键挑战。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在淋巴瘤治疗中展现出重要价值。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其优化的分子结构和卓越的血脑屏障穿透能力，可在中枢神经系统内实现有效的靶点抑制，为PCNS-DLBCL的治疗提供了新的选择。

此前，一项临床研究系统性评估了泽布替尼联合替雷利珠单抗和大剂量甲氨蝶呤（TZM方案）治疗新诊断PCNS-DLBCL患者的疗效和安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属第一医院曾志勇教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ORR 100%，CRR 81.8%：TZM方案为PCNS-DLBCL实现早期快速缓解

该研究是一项在中国开展的多中心临床试验（ChiCTR2300071346），纳入年龄为18~90岁的新诊断的PCNS-DLBCL患者。入组患者均接受TZM方案治疗，具体方案包括，替雷利珠单抗（200 mg）和大剂量甲氨蝶呤（3.5 g/m3）分别在每个周期（21天为1个周期）的第一天和第二天静脉给药；泽布替尼（160 mg）口服每日两次，患者完成6个周期TZM方案治疗后，继续口服泽布替尼维持治疗两年。

研究共入组33例新诊断的PCNS-DLBCL患者。基线数据分析显示，入组患者的中位年龄为68岁（范围42~82岁）；男女比例为2:1；根据IELSG风险评分，36.4%的患者属于低风险组，63.6%的患者属于中危或高危组。分子特征分析显示，81.8%的患者携带MYD88L26SP突变，其中90.9%的患者根据Hans算法被归类为非GCB亚型；45.5%的患者被诊断为双表达淋巴瘤，42.4%的患者携带TP53突变。

截至2024年7月，中位随访13个月（范围2~26个月）时，共有32例患者完成了至少2个周期的TZM方案治疗，完成2个周期治疗后的客观缓解率（ORR）为100%，完全缓解率（CRR）为9.1%。22例患者完成了6个周期的治疗，ORR和CRR分别达到100%和81.8%。

安全性方面，整体AE以轻中度为主，仅有6例患者发生≥3级AE，包括急性肾损伤4例、皮疹1例、自身免疫性肝功能异常1例。除1例患者因严重感染死亡外，其余患者均存活。

研究结果证实，以泽布替尼为基础的TZM方案在新诊断PCNS-DLBCL患者的治疗中展现出较高的缓解率与良好的耐受性。

专家点评

曾志勇教授

福建医科大学附属第一医院

血液科一科副主任（负责人）、党支部书记
T细胞免疫治疗中心负责人
医学博士、副教授、硕士研究生导师
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液学分会常委、骨髓瘤学组组长
福建省抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会康复会血液分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会中枢神经系统淋巴瘤工作组委员
主持国家自然科学基金、福建省自然科学基金重点项目和多项省厅级项目，以第二负责人参与了4项国家自然科学基金
近3年以第一或通讯作者发表SCI论文11篇，累计影响因子112.4分，单篇最高影响因子52.7分
获4项国家发明专利
入选福建省高校杰出青年科研人才
福建医科大学第一临床医学院优秀教师
福建医科大学“五四”身边的青春榜样

曾志勇教授：PCNS-DLBCL的临床管理长期面临双重挑战：一方面需依赖以HD-MTX为核心的强化联合化疗以实现深度缓解；另一方面，患者往往高龄、伴合并症且对治疗相关毒性耐受性有限，导致疗效与安全性之间难以兼顾。在此背景下，能够有效穿透血脑屏障并精准作用于关键致病通路的靶向及免疫联合治疗策略，成为优化PCNS-DLBCL一线治疗的重要方向。

在此基础上，泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，不仅具有强效的靶点抑制能力，还表现出较低的脱靶毒性，其在中枢神经系统中表现出的良好渗透特性，为PCNS-DLBCL的精准治疗奠定了理论基础。TZM方案将泽布替尼与PD-1抑制剂替雷利珠单抗及HD-MTX进行联合，在机制层面实现了靶向治疗、免疫调节和化疗的协同作用。

该研究的疗效数据显示，在完成至少2个周期TZM方案治疗的患者中，ORR达到100%，表明该方案在治疗早期即展现出卓越的抗肿瘤活性。随着治疗持续，在完成6个周期TZM方案治疗的患者中，ORR维持100%，CRR达81.8%，进一步证实该方案能够实现深度的肿瘤清除。

在安全性方面，该联合方案展现出良好的耐受性。整体AE主要为1~2级，≥3级AE发生率较低。研究者观察到的AE主要与方案中其他组分相关，包括HD-MTX预期的肾脏毒性及免疫检查点抑制剂相关事件，这些AE通过规范的支持治疗与严密监测均可有效控制。值得强调的是，研究中未报告典型的BTKi相关AE，这体现了泽布替尼在联合用药中良好的安全性特征。

综上所述，以泽布替尼为基础的TZM方案在新诊断PCNS-DLBCL患者中展现出显著的疗效与可控的安全性，展现出潜在的临床应用价值。对于需要快速诱导深度缓解且需控制毒性风险的患者，基于泽布替尼的联合策略有望在安全可控的前提下，实现更持久的疾病控制，并为改善患者生存结局提供新的可能。

参考文献

[1] Zhao X, Liu Z, Liu G. Tzm Regimen: A Promising Therapeutic Approach for Primary Central Nervous System Diffuse Large B Cell Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6497.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

12月03日

李艳萍

红河州第三人民医院 | 呼吸内科

研究结果证实，以泽布替尼为基础的TZM方案在新诊断PCNS-DLBCL患者的治疗中展现出较高的缓解率与良好的耐受性。