本期精选5篇在2025年10月份发表的结直肠癌领域文献，并邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院的邱红教授进行深入解读。
专家介绍
华中科技大学附属同济医院肿瘤中心教研室副主任/消化系统肿瘤科主任
武汉市青年医生骨干人才/湖北省医学青年拔尖人才
中国医师协会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会常委
CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/肠癌/食管癌/神经内分泌瘤委员
湖北省抗癌协会理事会副秘书长
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会常委
CSCO胃癌指南执笔成员
Zanzalintinib联合阿替利珠单抗对比瑞戈非尼治疗难治性结直肠癌（STELLAR-303）：一项随机、开放标签的III期临床试验[1]
Zanzalintinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，此前在Ⅰ期研究中与阿替利珠单抗联合使用时显示出良好的抗肿瘤活性且毒性可控。本研究旨在比较Zanzalintinib联合阿替利珠单抗对比瑞戈非尼在既往接受过治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性。
STELLAR-303是一项全球性、随机、开放标签的III期试验（NCT05425940），在16国121家中心纳入901例非MSI-H/dMMR型经治mCRC患者，按照1∶1随机分配进入两个治疗组，接受Zanzalintinib（100mg/d）+阿替利珠单抗（1200mg，Q3W）（n=451）或瑞戈非尼（d1~d21，160mg/d，Q4W）（n=450）治疗。双主要终点是意向治疗（ITT）人群和无肝转移患者亚组的总生存期（OS）。
中位随访18.0个月显示，联合治疗组较瑞戈非尼组显著延长ITT人群OS（中位OS 10.9个月 vs 9.4个月，HR=0.80，95%CI 0.69~0.93，P=0.0045），如图1所示。两组中无肝转移亚组中位OS分别为15.9个月 vs 12.7个月（HR=0.79，95%CI 0.61~1.03，P=0.087，图2）。安全性方面，联合治疗组3级及以上治疗相关不良事件发生率更高（60% vs 37%），治疗相关死亡率分别为1%（5例）和<1%（1例）。
该研究首次证实基于免疫疗法的方案——Zanzalintinib联合阿替利珠单抗可显著改善非MSI-H/dMMR mCRC患者的OS，为多线治疗失败人群提供一种无化疗的新选择。
图1：ITT人群OS的Kaplan-Meier曲线
图2：各亚组的OS结果
邱红教授：STELLAR-303是首项基于免疫治疗方案在非MSI-H/dMMR这一庞大mCRC患者群体的研究中OS有显著性获益的Ⅲ期研究，为MSS型患者后线免疫治疗带来重要证据。数据显示：基于“免疫检查点抑制剂+多激酶抑制剂”的联合方案（阿替利珠单抗-Zanzalintinib）能够在后线治疗中显著改善mCRC患者的OS，相比瑞戈非尼中位OS延长1.5个月，且Kaplan-Meier生存曲线早期出现明显且持续的分离。需要特别注意的是，该联合方案在肝转移患者中也显示出生存获益，疾病进展风险降低22%，首次在大样本III期研究中证实了肝转移亚组也能从后续靶免联合治疗中获益，这种结果似乎和以往其他靶免组合中的TKI抑制剂类药物有所不同。从作用机制上看，Zanzalintinib是新一代多靶点TKI，不同于LEAP-017研究中使用的仑伐替尼，除了靶向VEGF受体外，还靶向TAM激酶和MET，这种更广泛的激酶抑制谱能够产生综合性的免疫刺激活性，从而可能增强免疫检查点抑制剂的疗效。尽管如此，安全性仍需关注，联合治疗相关死亡率分别为1%（5例）和<1%（1例），治疗组3级及以上治疗相关不良事件发生率更高（60% vs 37%），但仍低于LEAP-017研究中3级以上不良反应发生率（77%）。晚期肠癌后线去化疗的靶免新联合方案需要继续验证其在改善生存的同时是否可以平衡其安全性。
循环肿瘤DNA（ctDNA）指导的局部晚期结肠癌辅助治疗：随机2/3期DYNAMIC-III试验[2]
DYNAMIC-Ⅲ是一项多中心、随机Ⅱ/Ⅲ期临床试验（ACTRN12617001566325），研究计划纳入Ⅲ期结肠癌患者，在术后5~6周对这些患者进行ctDNA检测，并按1∶1随机分配至ctDNA指导治疗组或标准治疗组。在ctDNA指导治疗组中，ctDNA检测呈阴性的患者接受降阶治疗，而ctDNA检测呈阳性的患者则接受强化治疗。临床医生预先指定了标准治疗方案。主要终点为ctDNA阴性患者的3年无复发生存（RFS）率和ctDNA阳性患者的2年RFS率。次要终点包括与治疗相关的住院情况和ctDNA清除情况。
在968例可评估患者中，702例（72.5%）患者的ctDNA检测结果为阴性。中位随访47个月后，ctDNA阴性患者的复发率显著低于ctDNA阳性患者（3年RFS率分别为87%和49%；P<0.001），如图3a所示。对于ctDNA阴性患者，降阶治疗减少了奥沙利铂的使用（使用率分别为34.8%和88.6%）和住院率（分别为8.5%和13.2%），但其RFS率略低于标准治疗（分别为85.3%和88.1%），未达到非劣效性界限。在ctDNA阳性患者中，ctDNA负荷越高，复发风险越高（各四分位数区间的3年RFS率从77%降至23%；P<0.001）。强化治疗相较于标准治疗并未改善患者预后（2年RFS率分别为51%和61%），如图3c所示，同时未出现预期外毒性。治疗后ctDNA持续阳性预示着预后明显较差（3年RFS分别为14%和79%）。ctDNA被证实是一种有效的预后分类指标。ctDNA指导的降阶治疗减少了奥沙利铂的暴露和不良事件，其治疗效果接近标准治疗；而探索性的化疗强化方案并未带来无复发生存率的获益，这表明对于ctDNA阳性的疾病，需要探索新的治疗策略。
图3：ctDNA阴性患者与阳性患者的RFS
邱红教授：DYNAMIC系列研究旨在探索ctDNA在结直肠癌辅助治疗中的应用。DYNAMIC-Ⅲ分别在今年ASCO和ESMO陆续报道了其ctDNA阳性和阴性队列的结果，引发了行业的热议。全文同期发布在Nature Medicine，中位随访时间47个月的数据显示：术后ctDNA阴性患者3年RFS率达87%，而阳性患者仅为49%（P<0.001）。总的来说，ctDNA的预后价值再次得到证实，但是遗憾的是阳性患者升阶治疗并未带来预期的RFS改善，提示我们需要重新审视对于这类人群或许需要探索化疗以外的其他新型治疗手段，如靶向或免疫治疗的介入等；另外，ctDNA阴性患者减少奥沙利铂暴露后的RFS率接近于标准治疗（85.3% vs 88.1%），没有达到非劣效性，略高于预设的7.5%。但是值得关注的是，奥沙利铂使用率从88.6%下降到34.8%，同时患者住院次数和严重不良事件发生率有大幅的降低，对于临床而言仍是有价值的探索方向。
Precemtabart tocentecan，一种抗CEACAM5抗体-药物偶联物，在转移性结直肠癌中的应用：一项I期试验[3]
癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）是一种细胞表面蛋白，在结直肠癌（CRC）中呈过表达状态。Precemtabart tocentecan（Precem-TcT，曾用名M9140）是一种抗CEACAM5 ADC药物，其有效负载为拓扑异构酶1抑制剂exatecan。在临床前模型中，Precem-TcT显示出强大的抗肿瘤活性，在食蟹猴中的毒性特征与exatecan一致。在Precem-TcT的I期试验（PROCEADE-CRC-01）剂量递增阶段，40例既往接受过多次治疗且对伊立替康耐药的mCRC患者，以7个剂量水平（DL，0.6-3.2mgkg-1）每3周接受一次Precem-TcT治疗。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）、不良事件以及初步临床活性，以确定用于扩展阶段的推荐剂量（RDE）。次要终点包括药代动力学参数、客观缓解情况和无进展生存期（PFS）。
在计划的剂量递增结束分析及延长随访（截止日期：2024年8月1日）中，有7例患者出现了DLT，主要是在剂量为3.0mg/kg和3.2mg/kg时出现的血液学事件。有1例患有多种合并症且为3级肥胖的患者报告了与治疗相关的死亡，该死亡也被认为与疾病相关。最大耐受剂量确定为每3周2.8mg/kg。总抗体和偶联抗体的药代动力学曲线基本重叠，表明连接子-有效负载（β-葡萄糖醛酸苷-exatecan）在血液循环中具有稳定性。
经过中位19.1周（范围：1.7~48.3周）的治疗后，40例患者中有3例（7.5%）确认达到部分缓解[PR；15.0%（6/40）为未确认缓解]，所有缓解患者的剂量水平均≥2.4mg/kg。中位PFS为5.9个月（95%置信区间：4.6~7.2个月）；在剂量水平≥2.4mg/kg（n=34）时，中位PFS为6.7个月（95%置信区间：4.6~8.8个月），如图4所示。截止随访时，有4例（10.0%）患者仍在接受治疗。这些早期临床数据证实了临床前研究结果，显示在剂量水平≥2.4mg/kg时，Precem-TcT具有可预测的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，且未出现间质性肺病或眼部毒性。PROCEADE-CRC-01试验中剂量为2.4mg/kg和2.8mg/kg（均为每3周一次）的剂量优化部分正在进行中（NCT05464030）。
图4：PROCEADE-CRC-01研究剂量递增队列的疗效
邱红教授：经过40年的发展，ADC药物如今已成为肿瘤治疗领域最具潜力的治疗手段之一。M9140是由默克公司开发的一款创新ADC药物，也是全球首款进入临床的负载拓扑异构酶（TOP1）抑制剂exatecan的抗CEACAM5 ADC药物。2024年ASCO首次公布其Ⅰ期临床的初步爬坡数据，随后在2024年ESMO报道了更新数据（延长随访至2024/8/1），该全文亦是同步了此结果。结合今年ESMO再次更新的结果（随访至2025/9/2）进一步显示，该药物在经过多线治疗的mCRC患者中显示出令人鼓舞的疗效。中位随访13.1个月时，其2.8mg/kg剂量组的中位OS尚未达到，中位PFS为6.9个月，ORR为31.0%，数值上均高于目前的三线标准治疗方案。安全性亦可管理，其他ADC药物常见相关的不良反应如间质性肺病或眼部毒性，均未观察到，有希望为三线及以上mCRC患者提供首个精准、高效且可耐受的TOP1i-ADC药物选项。正在进行中联合贝伐珠单抗±卡培他滨的扩展队列，未来值得临床持续关注。基于生物标志物分析的现有数据，多数患者均高表达CEACAM5；另外，M9140活性似乎不受KRAS、NRAS或BRAF突变状态影响，可能为RAS/BRAF突变患者提供新选择，但同时也需要在更大样本量的研究中进行验证。
老年结直肠癌患者的管理：涵盖老年综合评估的全面综述[4]
结直肠癌在65岁以上人群中高发，但老年患者因衰老异质性需通过综合老年评估（CGA）进行精准分层以制定个体化治疗策略，而非仅依赖年龄。然而，现有临床试验中老年人群代表性不足，且专门针对该群体的研究常缺乏CGA数据，导致临床决策多基于低证据级别文献。为此，本研究通过系统性文献综述（涵盖局部至转移性病变），整合老年专项研究及大型试验老年亚组数据，分析不同衰弱状态（健康、脆弱、衰弱）下的治疗获益与风险。结果显示，老年患者管理应基于CGA评估的衰弱程度而不应仅基于年龄：健康老年患者可接受与年轻患者相似的积极治疗（包括创新药物），脆弱患者需以症状控制和生活质量为核心的个体化方案，而衰弱患者则优先考虑支持治疗。研究强调CGA在临床实践和试验中的必要性，为优化老年结直肠癌治疗提供了循证依据。
邱红教授：这篇发表于Cancers的综述针对临床核心难题——老年结直肠癌患者的治疗决策，进行了一项系统性的证据梳理与整合分析。文章清晰地指出，临床决策的困境不在于“患者年龄多大”，而在于“如何准确识别出能从积极治疗中获益的‘健康’老年人，同时避免对‘衰弱’老年人造成伤害”。文章所强调的基于CGA的三类分层（健康/脆弱/衰弱）及其对应的治疗推荐表，为临床提供了极具操作性的路线图。然而，当前证据的局限性也显而易见。比如，多数数据来源于大型试验的事后亚组分析或小样本老年研究，缺乏前瞻性、以CGA为分层因素的大规模随机对照试验。未来，将CGA常规纳入临床研究设计和日常实践，或许可以成为实现老年结直肠癌真正精准化治疗的关键一步。
初始不可切除的结直肠癌肝转移的基因组和临床预测因素[5]
本回顾性队列研究纳入了286例同时性结直肠癌肝转移（CRLM）患者，这些患者根据测序结果接受了转化治疗，患者被分为转化治疗成功组（SCTG）和转化治疗失败组（FCTG）。分析临床因素和基因组突变与治疗结果及生存情况的关联。
在这些患者中，106例（37.1%）转化治疗成功，180例（62.9%）转化治疗失败。与SCTG组相比，分析显示，FCTG组患者具有更大的转移灶直径（≥5 cm）、更高的术前肠系膜淋巴结阳性率、更高水平的CEA及CA19-9；同时，FCTG组中FAT、BRAF、SERPINA3、GRIN2A、ERBB2及ALK基因突变频率显著更高，且与更差的治疗结果相关。携带上述任何一种基因突变的患者OS较野生型患者显著缩短。基于肿瘤突变状态、CEA、CA19-9、转移灶直径≥5 cm及淋巴结阳性构建的列线图模型可有效预测转化治疗反应（AUC=89.6，95% CI 22.6-92.4）。结合上述指标的扩展版临床风险评分系统可有效对预后不良人群分层，为不可切除CRLM患者的预后评估提供工具。基因组特征联合临床指标可优化CRLM个体化转化治疗策略及预后预测，未来需前瞻性验证以完善治疗方案。
邱红教授：该研究通过系统分析发现：与转化成功组（SCTG）相比，失败组（FCTG）患者具有更大肝转移灶（>5 cm）、更高肠系膜淋巴结阳性率及更高CEA/CA19-9水平等临床特征。FAT、BRAF、SERPINA3、GRIN2A、ERBB2和ALK六个关键基因突变在失败组中富集，携带任一突变均与显著缩短的总生存期相关（中位OS 14.5个月 vs 35.3个月）。CRLM的转化治疗正从“经验性尝试”迈向“精准预测”的新阶段，对于携带上述高危突变或c-CRS高评分的患者，应更早启动强力联合方案（如三药化疗联合靶向）；而对于低风险患者，则可避免过度治疗。未来需在前瞻性多中心研究中验证该模型，并探索其指导下的动态治疗策略调整。
本期关键信息总结
1、STELLAR-303研究首次证实基于免疫治疗方案对比瑞戈非尼可显著改善非MSI-H/dMMR mCRC患者的总生存。
2、DYNAMIC-III研究提示ctDNA可能有助于优化III期结肠癌患者的辅助化疗选择，尤其是对ctDNA阴性患者减量治疗的指导减少了奥沙利铂的暴露和不良事件，且治疗疗效接近标准治疗；但对于ctDNA阳性患者，探索性强化化疗相比于标准治疗未带来RFS的获益，可能需要新的策略。
3、Precem-TcT（M9140）在剂量水平≥2.4 mg/kg时治疗mCRC具有可预测的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，且未观察到间质性肺病或眼部毒性。
4、一项系统性文献综述发现通过综合老年评估（CGA）而非仅依赖年龄对老年患者进行精准分层，深入分析了治疗的获益与风险，提示健康老年患者可接受与年轻患者相似的积极治疗（包括创新药物），为优化老年结直肠癌治疗提供了循证依据。
5、一项回顾性队列研究提示通过基因组特征联合临床指标可优化CRLM个体化转化治疗策略及预后预测，该研究还展示了一个转化相关临床风险评分模型作为不可切除CRLM患者的预后工具，可有效地对不良预后人群进行分层。
1. Hecht JR, Park YS, Tabernero J, et al. Zanzalintinib plus atezolizumab versus regorafenib in refractory colorectal cancer (STELLAR-303): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;406(10517):2360-2370.
2. Tie J, Wang Y, Loree JM, et al. Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial. Nat Med. Published online October 20, 2025.
3. Kopetz S, Boni V, Kato K, et al. Precemtabart tocentecan, an anti-CEACAM5 antibody-drug conjugate, in metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2025;31(10):3504-3513.
4. Boccaccino A, Cassaniti M, Rossini D, Faccani L, Casadio C, Tamberi S. Management of Elderly Colorectal Cancer Patients: A Comprehensive Review Encompassing Geriatric Assessment. Cancers (Basel). 2025;17(20):3336.
5. Zuo D, Wang L, Jin K, et al. Genomic and Clinical Predictors of Conversion in Initially Unresectable Colorectal Cancer Liver Metastases. Ann Surg Oncol. 2025;32(10):7173-7182.
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