近年来，CDK4/6抑制剂逐渐在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域建立了新的治疗格局。同时，CDK4/6抑制剂早期辅助治疗研究持续公布阳性结果，逐步成为HR+/HER2-早期乳腺癌标准辅助治疗标准治疗。早期乳腺癌辅助治疗研究中无疾病进展生存期（DFS）、总生存期（OS）等终点各自的含义和临床价值如何理解？临床研究如何指导临床医生进行治疗决策？本期【肿瘤资讯】特别邀请到福州大学附属省立医院叶松青教授，为我们深度解读乳腺癌辅助治疗研究终点的选择与NATALEE研究终点的临床价值。
福州大学附属省立医院乳腺外科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
《福建卫生报》健康大使
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》编委
早期乳腺癌辅助治疗中，iDFS是多数III期临床试验的通用主要研究终点
根据《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》1， OS和DFS等均是抗肿瘤药物临床试验最常用的疗效终点。其中，OS延长是评价抗肿瘤药物临床价值的金标准2。然而，随着抗肿瘤新药不断上市，肿瘤患者的生存时间不断延长，这使得在药物临床试验中继续采用OS作为主要终点越来越难2。近期FDA发布的《肿瘤临床试验中总生存期评估方法指南草案》3中也明确提及：若患者生存时间极长和存在交叉治疗、后续治疗等干扰事件时，OS将不适合作为主要疗效终点。因此，不论是国外还是国内的药品监管机构均鼓励在临床试验过程中采用其他合理终点作为主要疗效终点2。
目前，针对于乳腺癌等肿瘤的手术和放疗后辅助治疗，我国NMPA药品评审中心（CDE）和FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）均推荐采用DFS作为衡量抗肿瘤药物临床获益的主要研究终点，并指出DFS获益可能代表着更长的OS1,4。此外，相对于DFS，乳腺癌辅助治疗临床试验专家组建议采用更为精准的术语iDFS（无浸润性疾病生存期）作为早期乳腺癌（I-IIIA期）辅助治疗的复合终点5。
总之，DFS是目前辅助治疗临床试验中常用的主要研究终点，而在早期乳腺癌中，iDFS是更为适用和更加精确的DFS概念，其有助于区分原位癌和浸润性癌的预后差异5,6，RxPONDER、TAILORx等多项乳腺癌辅助治疗III期临床试验均将其作为通用终点。
在临床实践中，iDFS可有效评估乳腺癌辅助治疗能否实现长期“无瘤甚至治愈状态”
在辅助治疗中，患者重点关注的是治愈的机会，即能否继续保持无瘤状态或者无复发状态的生活。因此，临床需要认识到对于患者来说，DFS就意味着无病生存，且5年DFS率是评估临床治愈效果的重要指标7。同时，相对于OS，DFS纳入了局部复发、区域复发、远处复发和因任何原因导致的死亡等多种事件的发生，可真实反映治疗对于肿瘤控制效果，患者术后无瘤生存的时间越长，预后相对越佳5。而相对于DFS，iDFS进一步排除了原位癌和第二原发非乳腺癌事件，可更精准评估乳腺癌对于患者生存预后的影响5。
其次，肿瘤复发转移会对患者的生活质量及其疾病负担感知产生重大影响8，因此从临床和患者的角度来看，以降低复发转移风险为目的的治疗都有重要价值。其中，DDFS（无远处转移生存期）和DRFS（无远处复发生存期）主要包括远处复发和任何原因导致的死亡事件，但DRFS不包括第二个非乳腺原发癌事件，两者可有效衡量治疗方案对于肿瘤远处扩散控制的能力和降低复发风险的能力，也可作为预测患者长期预后的指标5。
最后，OS作为次要终点，能够提供更直接、长期的生存数据，验证药物对患者整体生存获益的潜在价值。同时OS数据可间接反映药物的长期安全性，有助于及时发现并解决潜在问题3。
总之，iDFS作为主要研究终点能帮助临床医生判别患者是否处于“无瘤状态”，能否实现高质量生存与生活，甚至临床治愈。同时，乳腺癌的远处转移复发是死亡的主要原因，而DDFS和DRFS可有效评估复发转移事件，且与长期生存密切相关5,9。因此，iDFS和DDFS、DRFS是辅助治疗中非常重要的终点，可帮助临床医生为乳腺癌患者制定治疗策略。
NATALEE研究最新随访数据：瑞波西利为广泛II-III期患者带来显著、持续、长期获益
HR+/HER2-乳腺癌若要实现治愈，早期阶段的充分治疗非常关键，但现有标准辅助内分泌治疗无法满足所有HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗需求，仍有相当一部分患者会出现复发转移。为此瑞波西利开展了一项针对于高危HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗研究——NATALEE研究。
在NATALEE研究中，主要研究终点为iDFS，次要/探索研究终点为RFS、DRFS、DDFS、OS等。最新5年随访数据表明：
瑞波西利联合方案可实现iDFS持续、稳健获益，疾病进展风险降低约30%。中位随访55.4个月时，瑞波西利组对比安慰剂组的5年iDFS率为85.5% vs 81.0%（HR=0.716，95%CI 0.618-0.829，P<0.0001）。且各关键亚组（包括N+/N0伴高危因素、II-III期，绝经前/后）中，可观察到瑞波西利组一致性获益趋势10。此外，N0伴高危因素患者的5年iDFS绝对获益达5.7%，复发风险降低近40%（HR=0.606，95% CI 0.372-0.986），而且两组的患者基线特征相对均衡，提示其研究假设结果具有临床价值。总之，瑞波西利可为广泛II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌实现长期无瘤状态，甚至治愈。同时，瑞波西利是唯一在N0伴高危因素亚组和N+亚组中均显示iDFS获益的CDK4/6抑制剂。
图3. NATALEE研究5年iDFS获益
图4. NATALEE研究中，各个关键亚组的iDFS获益瑞波西利联合方案可降低30%的远处转移事件发生风险（包括远处淋巴结转移、脑转移、肺转移、肝转移以及骨转移）。在次要终点方面，瑞波西利+NSAI组对比NSAI组5年无远处转移生存（DDFS）率分别为86.8% vs 82.5%（HR=0.709，95%CI 0.608-0.827），两组5年无远处复发生存（DRFS）率分别为88.4% vs 84.4%（HR=0.699，95%CI 0.594-0.824），结果证实瑞波西利可显著降低远处转移或复发风险，避免早期患者进展为无法治愈的转移性疾病9。
图5. NATALEE研究中，ITT人群的5年DDFS和DRFS获益5年OS呈现显著获益趋势，瑞波西利组死亡风险降低20%。NATALEE研究结果显示， 3年OS的HR为0.89，4年为0.83，5年下降至0.80，死亡风险降幅进一步扩大至20%（HR=0.80，95%CI：0.637-1.003，单边名义P=0.026），Kaplan-Meier 曲线亦呈现分离的趋势9。在临床研究中，当风险比具有临床意义且95%置信区间上限低于1.0时，表明该疗效不仅具有临床显著性，且能高度确信存在总生存期获益。这一结果提示NATALEE研究有望在更长期的随访取得OS阳性结果，同时也为其临床广泛应用，治愈HR+/HER2-早期乳腺癌增添了信心。
图6. NATALEE研究中，ITT人群的5年OS获益
小结
尽管OS改善普遍认为是评估肿瘤药物的“金标准”，但其受到患者生存时间和后续治疗等诸多因素的影响。而iDFS作为更加精确的DFS概念，有助于区分原位癌和浸润性癌的预后差异从而更精准评估乳腺癌对于患者生存预后的影响，被多项大型III期早期辅助临床研究作为主要终点，受到业界内广泛的认可。在NATALEE研究的5年随访数据中，瑞波西利联合治疗方案为广泛的II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者实现了长期、持久、显著的iDFS获益，关键亚组获益一致且降低30%远处复发风险，降低20%死亡风险且OS数据显示获益趋势。瑞波西利联合方案兼具疗效与生活质量是广泛II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗的新选择，助力更多患者降低复发风险实现治愈目标。
1. 国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》的通告（2020年第61号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b8a33e6df753b13e091b83b8d5a412f8
2. 宋媛媛,唐凌,夏琳,et al.在抗肿瘤药物临床试验中运用替代终点的 审评考量[J].Chinese Journal of Oncology, 2022, 44(11).
3. U.S. Food and Drug Administration. Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials: Guidance for Industry. U.S. Food and Drug Administration, 2025.
4. US FDA. Guidance for Industry : Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. 2018.12. Available at: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-trial-endpoints-approval-cancer-drugs-and-biologics
5. Hudis CA, Barlow WE, Costantino JP,et al. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol. 2007 May 20;25(15):2127-32.
6. Gourgou-Bourgade S, Cameron D, Poortmans P, et al. Ann Oncol. 2015 Dec;26(12):2505-6.
7. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. HR+/HER-2-早期乳腺癌复发风险与临床管理专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(7): 599-616.
8. Vardy JL, Chan RJ, Koczwara B, et al. Aust J Gen Pract. 2019 Dec;48(12):833-836.
9. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106.
10. Crown JP, et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): NATALEE 5-year outcomes. ESMO Congress 2025 - LBA14
审批码KI10057442-118541，有效期为2025-11-26至2026-11-25，资料过期，视同作废
排版编辑：肿瘤资讯-C Y X
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