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AGEO多中心研究：奥沙利铂辅助化疗在微卫星不稳定性结肠癌中的有效性

2016年07月28日

编译：Emilyju

来源：肿瘤资讯

研究背景

由DNA错配修复缺陷（dMMR）导致的微卫星不稳定性结直肠癌患者大约占所有结直肠癌患者的15%。这项研究成果对于这部分患者的治疗会有重要启示。过去已有随机临床试验显示，以奥沙利铂为基础的辅助化疗可以改善III 期结直肠癌患者的无疾病生存期（DFS）。但是MMR表型在奥沙利铂辅助化疗中的预后价值尚不十分明。另一方面，这种辅助化疗方案是否应该用于II 期患者还存有争议。由于dMMR肿瘤的复发风险较低，一些医生认为II 期dMMR结直肠癌患者不应接受辅助化疗，但是目前尚没有研究在高复发风险的II 期dMMR结直肠癌患者中评价辅助化疗的作用。多项研究报道显示， dMMR结肠癌对5-氟尿嘧啶（5FU）耐药，而临床前研究结果提示这种类型结肠癌对奥沙利铂敏感。基于此，法国普瓦提埃大学医院消化内科的David Tougeron博士及其同事在dMMR结肠癌患者中评价了氟嘧啶联合奥沙利铂辅助化疗方案的有效性。

研究设计

这项回顾性多中心研究对2000年至2011年间接受过根治性手术切除的433名II 期（56.8%）或III 期（43.2%）dMMR结肠癌患者进行了分析。其中大约31.3%的患者（n=125）被确诊或怀疑患有Lynch综合征。仅接受手术治疗的患者为263名，接受手术且氟嘧啶辅助化疗的患者为51名，接受手术且氟嘧啶联合奥沙利铂辅助化疗的患者为119名。平均随访时间为47.0个月。II 期结肠癌患者中接受辅助化疗的比例占16.7%，III 期患者中占69.0%。

研究结果

多因素分析结果显示，与仅接受手术的患者相比，接受手术且奥沙利铂联合氟嘧啶辅助化疗的患者的DFS显著延长（HR = 0.35, 95% CI = 0.19 to 0.65, P < .001），而仅接受氟嘧啶辅助化疗的患者的DFS指标无改善（HR = 0.73, 95% CI = 0.36 to 1.49, P = .38）。接受奥沙利铂联合氟嘧啶辅助化疗的患者的3年DFS为84.2%，仅接受手术的患者3年DFS为75.2%，而接受5FU辅助化疗的患者3年DFS为66%。与仅接受手术的患者组相比，接受奥沙利铂联合氟嘧啶辅助化疗的患者的复发风险减少65%。

在亚组分析中，奥沙利铂联合氟嘧啶辅助化疗方案仅使III 期结肠癌患者受益，DFS指标有显著改善（HR = 0.41, 95% CI = 0.19 to 0.87, P = .02），复发或死亡风险减少59%。在246名II 期结肠癌患者中，有41名接受辅助化疗。其中有33名患者有复发高风险。在这33名患者中，有24名接受奥沙利铂联合氟嘧啶辅助化疗，9名接受5FU辅助化疗。相比仅接受手术的患者，接受奥沙利铂联合氟嘧啶辅助化疗的患者DFS有延长趋势，但是未达到统计学显著意义（P= .06）。接受5FU辅助化疗的患者DFS没有延长（P= .83）。

对于125名Lynch综合征患者，两种辅助化疗方案均没有使DFS显著延长。在274名散发性dMMR结直肠癌患者中，接受氟嘧啶联合奥沙利铂辅助化疗的患者的复发或死亡风险较仅接受手术的患者减少55%，而氟嘧啶辅助化疗没有显示这种改善作用。对III 期dMMR结肠癌患者进行亚组分析，发现只有散发性dMMR结直肠癌患者依然显示从奥沙利铂辅助化疗中受益。

综上所述，这项研究支持氟嘧啶联合奥沙利铂的辅助化疗方案用于III 期dMMR结肠癌患者。MMR缺陷是结肠癌的“阿喀琉斯之踵“。在辅助化疗中，奥沙利铂可以利用这种缺陷使这部分患者受益。

研究评价

美国国立癌症研究所杂志编委讨论了该研究样本量的大小以及新的靶向细胞程序性死亡（PD）通路的免疫治疗策略等问题。抗PD-1或PD-L1的免疫治疗药物已显示对Ⅳ期dMMR结直肠癌的作用十分突出。编委认为，虽然所研究的样本量有限，但是除这项研究外，当前并没有很有前景的辅助化疗的试验结果，而且抗PD-1或PDL-1的免疫治疗药物开发可能还要经历数年的时间。因此Tougeron博士及其同事的发现对于当前的临床实践有十分重要的意义。

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责任编辑：Lilith

参考文献

Efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer With Microsatellite Instability: A Large Multicenter AGEO Study. J Natl Cancer Inst. 2016;108:djv438.

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龙瀛

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