目前，肺癌的发病率及死亡率仍居全国众癌之首[1]。其发病隐匿，确诊时约50%为晚期，骨转移是主要的血行转移部位之一[2]。随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高。患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（SREs）的风险亦随之增高。众所周知，骨转移及SREs的发生严重影响肺癌患者的生活质量和生存期，因此临床应尤为重视晚期肺癌人群的的治疗。其中，骨保护药物（如地舒单抗）在预防和治疗肺癌骨转移患者的SREs中扮演着核心角色，成为肺癌骨转移治疗中不可或缺的重要选择。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院林琳教授进行专访，剖析当前晚期肺癌的治疗现状，探讨骨转移的发生机制及治疗策略，并展望骨转移治疗的未来探索方向。
中国医学科学院肿瘤医院内科
北京肿瘤防治研究会青年委员会主任委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会常委
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会常委
中国医药教育协会化疗专业委员会委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员
精准时代，晚期肺癌的综合治疗及策略考量因素
肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，许多患者在确诊时已出现转移。能否请您结合肺癌诊疗现状谈谈目前临床上对于转移性肺癌的治疗策略是什么？制定方案时需考虑哪些关键因素？
林琳教授指出，目前，临床上对转移性肺癌的治疗策略已进入以全身性治疗为主的个体化精准化与多学科协作（MDT）相结合的综合时代。其核心目标不再是追求根治，而是最大限度地控制疾病、缓解症状、提高生活质量和延长生存期。
首先，化疗仍然是全身性治疗的基石。对于驱动基因阴性或PD-L1表达不高的NSCLC患者，常用铂类为基础的双药方案；小细胞肺癌对化疗较为敏感，常用方案为EP或EC方案。
其次，为提升转移性肺癌患者的疗效，还需根据组织学类型选择具体药物，综合运用化疗联合其他治疗，如抗血管生成疗法、免疫治疗。另外还需针对不同转移部位进行相应的治疗，如有骨转移的患者还需及时进行骨保护药物治疗。对于驱动基因阳性的患者（如EGFR、ALK、RET等），一线治疗首选相应的靶向治疗，现已成为标准治疗模式。对于驱动基因阴性但PD-L1高表达 的患者，免疫治疗±化疗，为患者提供了长期生存的可能。对于不能耐受化疗的患者，免疫单药治疗也是一线治疗的选择方案之一；而对于驱动基因阴性且PD-L1低表达或不表达的患者，免疫联合化疗的策略可达到1+1>2的效果。随着治疗药物的发展，抗体偶联药物（ADC）如针对HER2突变、TROP2等靶点的药物也正在迅速改变特定亚型患者的治疗格局，为转移性肺癌患者的后线甚至一线治疗提供了新的强力武器。
此外，对于转移性肺癌，局部治疗手段也有其临床应用价值。如合并脑转移的患者可通过全脑放疗或立体定向放疗改善预后；在全身治疗控制良好的基础上，对寡转移或寡进展病灶联合局部治疗，有助于增强局部控制，从而提升整体疗效。尽管手术治疗在晚期肺癌中的作用有限，但在经过严格评估的情况下，对于脑转移症状重、脑水肿显著，颅内病灶等情况，手术也是较为有效治疗手段。临床实践中应注意MDT协作，以期为患者制定个体化、精准化的综合治疗策略。
在制定治疗方案时，临床需要综合考量多方面的关键因素。首要因素无疑是肿瘤的生物学特征，包括具体的病理亚型（腺癌、鳞癌等）、全面的驱动基因突变状态以及PD-L1表达水平，用于指导靶向治疗和免疫治疗的选择。其次是患者自身因素，包括体力状况（PS）评分，其中，0–1分者联合治疗效果更好，≥2分者宜选择单药治疗；患者的年龄、合并症以及个人治疗意愿也同样重要。再者，疾病本身的特点也不容忽视。例如肿瘤的转移负荷和部位，若出现脑转移需行全脑放疗、立体定向放疗等，以迅速控制脑转移症状。对于骨转移则需及时应用骨保护药物治疗，如地舒单抗。最后，随着治疗选择的日益丰富，药物的可及性、医保政策和家庭的经济承受能力也成为了现实中必须面对和权衡的重要因素。
危害严重，肺癌骨转移机制剖析及治疗策略分享
骨转移是晚期肺癌常见转移部位之一，对患者的生活质量造成严重影响。作为肺癌领域的权威专家，能否请您为谈谈肺癌骨转移的危害、其发生机制以及临床上对于骨转移的治疗策略？
林琳教授表示，肺癌是骨转移最常见的实体瘤类型[3]。此外，前列腺癌、乳腺癌中骨转移的发生也尤为常见。数据表明[3]， 肺癌患者出现骨转移的平均时间为 9 个月，约2/3在肺癌诊断时即已发生，即同时骨转移。因此确认肺癌后，临床应进行分期检查，如脑MRI、胸部CT和骨扫描等，有条件者可行PET-CT予以分期诊断，同时密切留意肺癌骨转移的发生。因为骨转移不仅影响患者日常生活，还会发生病理性骨折、脊髓和神经压迫、 钙盐和磷酸盐平衡紊乱等骨相关事件（SREs）。而肺癌骨转移患者一旦发生SREs，将显著缩短患者生存期，有研究显示生存时间可缩短一半[4]。若合并严重SREs，患者的生存将进一步缩短[4,5]。
肺癌骨转移的特征是破骨细胞活化导致的骨破坏，病理上以溶骨性病变居多。一旦骨骼中出现肿瘤细胞，则肿瘤细胞、成骨细胞及破骨细胞之间的相互作用会形成恶性循环，使骨转换增加，从而导致溶骨性破坏并促进恶性肿瘤细胞生存。活化的成骨细胞可刺激核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），RANKL与核因子-κB 受体活化因子受体（RANK）相互作用激活破骨细胞，激活的破骨细胞随后使骨再吸收，导致骨溶解，同时释放生长因子诱导肿瘤细胞持续生长。可见，RANKL/RANK是介导肺癌骨破坏的关键通路。此外，RANKL可能作为趋化因子，与表达RANK的肿瘤细胞直接作用，促使肿瘤细胞向骨组织归巢[3]。
鉴于骨转移灶存在，RANKL/RANK通路的恶性循环就存在，其对骨破坏的作用就持续存在，因此RANKL抑制剂地舒单抗类骨保护药物的持续应用是肺癌骨转移的重要治疗策略。其可通过靶向抑制RANKL与RANK受体的结合，从破骨细胞活性的“源头”进行抑制[7]。这一作用机制使其能有效预防和延缓SREs发生，及时地对骨转移患者进行骨保护。目前，以地舒单抗为基础的骨保护药物在肺癌骨转移治疗领域已经展现出明确的临床价值，在预防和治疗肺癌骨转移患者的SREs中扮演着核心角色，已成为肺癌骨转移治疗中不可或缺的重要选择。《中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）》[3]指出，肺癌骨转移确诊后应立即进行骨保护药物治疗且长期应用。事实上，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的肿瘤骨健康指南也推荐[8]，骨转移患者在确诊后应立即开始骨保护药物治疗，且应持续使用，直至患者无法耐受。临床研究显示[9]，地舒单抗可延长肺癌骨转移患者的生存，这是非常难得的表现。一项我国单中心回顾性研究结果显示[10]，地舒单抗联合免疫治疗使非小细胞肺癌（NSCLC）患者群体的中位总生存期（OS）达到了21.5个月（95%CI：17.0,NR），中位无进展生存期（PFS）为7.7个月（95%CI：6.2-12.8）。进一步分析发现，接受≥6 剂地舒单抗治疗的患者中位OS达到23.3个月，显著长于接受＜6剂地舒单抗治疗患者的15.3个月（p=0.023）。在安全性方面，研究期间未出现颌骨坏死病例，提示该治疗方案总体安全性良好。另需提醒的是，地舒单抗使用中应关注其不良反应，如下颌骨坏死。治疗期间应尽量避免口腔操作，如须操作，请至有经验的口腔专科医院评估治疗风险。
前沿探索，RANKL抑制剂与免疫治疗协同增效，有望为骨转移治疗提供新思路
新近研究表明，以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂，不仅在肺癌骨转移的治疗中发挥着骨保护作用，更可与免疫治疗发挥协同作用，为此类患者的长生存带来新契机，就此您有何看法？鉴于这一理论，您认为未来可否进一步扩大其临床应用范围？
林琳教授指出，多项前瞻性研究的亚组分析、回顾性研究、荟萃分析均显示[11-13]，NSCLC患者一旦出现骨转移，免疫治疗的缓解率可能大幅下滑40～50％，中位OS同样可能大幅缩水40～50％。事实上，骨转移的存在往往预示着免疫治疗效果不佳。骨转移不仅是局部并发症，更能引发一种全身性的免疫抑制状态，影响肿瘤微环境，从而削弱免疫治疗药物对骨外病灶（如肺、肝脏）的治疗效果。
近期，一项发表于Cancer Cell的研究阐明了这一深层机制[11]，即肿瘤细胞侵入骨骼后，会通过RANKL信号通路异常激活破骨细胞。这些被肿瘤“改造”过的破骨细胞会大量分泌骨桥蛋白（OPN），OPN通过循环系统到达全身各处肿瘤病灶，在肿瘤微环境中抑制CD8+ Tpex细胞亚群，从而导致全身性的免疫抑制。骨转移灶通过“破骨细胞-OPN”这一途径，远程削弱了免疫系统对全身肿瘤的攻击力。而使用RANKL抑制剂地舒单抗，可以从源头上阻断破骨细胞的异常活化，进而显著降低血清中OPN的水平，打破免疫抑制的恶性循环。该研究证实，免疫治疗联合地舒单抗治疗，能够有效逆转骨转移带来的免疫抑制，显著增强对骨外病灶的控制并延长PFS。这一结论将为骨转移患者真正获得高缓解、长生存提供了新生机。
鉴于RANKL在多种癌种中均高度表达，包括前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌等，且多项研究业已证实RANKL抑制剂地舒单抗在前列腺癌及乳腺癌骨转移患者中的骨保护疗效，因此可以推断，地舒单抗对不同癌种的骨转移均有保护作用。随着免疫治疗与地舒单抗协同增效机制的探索，未来期待临床可进一步探索以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂联合免疫治疗在他实体瘤骨转移中的应用价值，为更多骨转移患者的长生存提供新契机。此外，肺癌骨转移的免疫治疗模式已开展多项探索。免疫时代下，解除免疫抑制、重塑肿瘤微环境已成为研究焦点。地舒单抗联合免疫治疗有望进一步改善骨转移患者的免疫抑制状态，希望未来这一联合方案为该领域提供新的治疗思路与策略。
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