慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为一种常见的B细胞淋巴瘤，其治疗随着靶向药物的问世而获得革命性的进展。特别是共价结合BTK抑制剂（cBTKi），已成为CLL治疗中的核心药物。然而，随着cBTKi的广泛应用，患者继发性耐药的临床挑战日益突出，后续的治疗选择成为业界关注的焦点。
2025年11月18日16:00，由中国临床肿瘤学会（CSCO）主办的「How We Treat·江苏省人民经验」系列直播会议第七期顺利举行。本次会议主题为“cBTK抑制剂耐药的机制及后续治疗策略”，由江苏省人民医院徐卫教授担任会议主持，江苏省人民医院梁金花教授担任主讲嘉宾，并特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王婷玉教授、山东省肿瘤医院李增军教授以及四川大学华西医院潘崚教授、南方医科大学南方医院魏小磊教授共同参与讨论。
开场致辞
会议伊始，徐卫教授在致辞中首先对与会专家表达了诚挚的感谢。她指出，BTK抑制剂的出现显著改善了CLL患者的预后，目前共价BTK抑制剂已成为CLL治疗的核心药物。然而，随着cBTK抑制剂的广泛应用，其耐药问题亦逐渐凸显。如何明确耐药机制并制定个体化后续治疗策略已成为临床亟待解决的关键难题。因此，本次会议汇聚了国内血液肿瘤领域的顶尖专家，围绕cBTK抑制剂的耐药机制和后续治疗策略进行深入讨论和分享，以期为临床实践提供指导。
cBTK抑制剂耐药的机制及后续治疗策略
梁金花教授围绕cBTK抑制剂耐药机制及其后续治疗策略进行精彩汇报，她指出cBTK抑制剂耐药机制主要包括：
BTK C481突变：是cBTK抑制剂最常见的耐药机制，以C481S位点突变最为常见，可使BTKi的结合由不可逆转变为可逆，导致抑制的IC50大幅升高。其它位点包括C481F、C481Y、C481R、C481A、C481V等。
PLCγ2突变：可使BCR信号通路激活不依赖于BTK的抑制。
克隆演变：BTK克隆突变一般发生在用药2年以上，随着药物暴露时间延长，逐渐出现耐药克隆。研究显示，共价结合的BTK抑制剂使用中均发现获得性C481突变产生的耐药，在使用泽布替尼、奥布替尼和Pirbrutinib进展后还出现L528W和T474L突变，提示L528W和T474L是泽布替尼、奥布替尼和匹妥布替尼共同的耐药位点。
其他机制：部分耐药患者无BTK或PLCγ2突变，机制仍不清楚。除BTK/PLCγ2突变外，附加遗传学改变或表现遗传学改变，可能也参与BTK抑制剂耐药。
针对cBTK抑制剂耐药的治疗，梁教授介绍了目前的主要策略：
再挑战cBTK抑制剂：对于接受过有限疗程cBTK抑制剂耐药的患者，再挑战cBTK抑制剂仍然有效。II期CAPTIVATE研究显示，cBTK抑制剂固定疗程治疗进展患者cBTK抑制剂再治疗可实现持久的疾病缓解。
BCL-2抑制剂：维奈克拉靶向BCL-2凋亡通路，从机制上不受BTK耐药突变的影响。多项临床研究和真实世界研究显示，携带BTK抑制剂耐药突变患者经过维奈克拉治疗后，包括C481S、L528W为代表的BTK突变克隆都会减少。即使是cBTK抑制剂4线治疗完全耐药进展的患者，使用BCL2抑制剂仍能实现可观的缓解率。对于cBTKi耐药克隆出现但尚未疾病进展时，使用BCL2抑制剂治疗也可获得深度且持久的疗效。
换用非cBTK抑制剂：非cBTK抑制剂匹妥布替尼可逆地与BTK蛋白的ATP结合口袋结合，不依赖于C481。然而，研究显示，匹妥布替尼对所有BTK变异突变体均敏感度不足，在多种检测体系中对T474I、L528W、V416L、A428D或M437R均无抑制活性。因此，非cBTK抑制剂是C481S突变耐药后的有力选择，但需注意其对其他突变的局限性。
BTK降解剂：可直接降解BTK蛋白，无论其是否存在何种突变位点，均能将其降解，有望克服由BTK蛋白介导的耐药机制。目前，BGB-16673单药治疗复发/难治（R/R） CLL/SLL 患者已展现出良好的疗效，患者客观缓解率（ORR）为 77.6%。且安全性良好。
其他：双抗/CAR-T以及PI3K抑制剂的探索研究正在进行中，初步数据显示出良好的治疗潜力，但更多用于相对后线治疗。
最后，梁教授总结表示，对于cBTK抑制剂耐药的CLL患者，在有条件的情况下，建议首先考虑临床试验。若无，对于维奈克拉可耐受的患者首选维奈克拉治疗；维奈克拉耐药可再选择非cBTK抑制剂、CAR-T、PI3K抑制剂或者维奈克拉联合BTK抑制剂、以及异基因移植等手段。而BTK降解剂是未来克服多重耐药的重要方向。
智慧碰撞：耐药后关键临床问题思辨
智慧碰撞：耐药后关键临床问题思辨
在讨论环节，中国医学科学院血液病医院王婷玉教授、山东省肿瘤医院李增军教授、四川大学华西医院潘崚教授、南方医科大学南方医院魏小磊教授围绕耐药后的治疗策略进行深入交流。
cBTK抑制剂耐药后，是否有必要做BTK/PLCG2突变检测？
潘崚教授：对于出现疾病进展的患者，能做检测的尽可能进行做BTK/PLCG2检测，并根据检测结果选择后续治疗方案。对于淋巴细胞未降至理想水平但未进展的患者，仍建议进行检测，但需考虑患者意愿。
王婷玉教授：cBTK抑制剂耐药后进行BTK/PLCG2突变检测是必要的。一方面，检测结果有助于决定后续是选择非cBTK抑制剂还是BCL2抑制剂进行治疗；另一方面，检测有助于监测耐药克隆清除情况，有助于评估治疗深度和患者预后。
李增军教授和魏小磊教授一致认为cBTK抑制剂耐药后需要进行BTK/PLCG2突变检测，以指导后续治疗方案选择。
cBTKi暴露时间长短，耐药机制是否会不一样？
潘崚教授：暴露时间的长短其耐药机制具有差异性。长期暴露耐药大多涉及C481位点突变以及PLCγ2突变等，短期暴露耐药机制则可能是其他基因突变。
李增军教授：在BTK抑制剂治疗中，并非所有耐药都与BTK/PLCγ2突变相关，尤其是“短期暴露”或“原发耐药”的患者。短时间的耐药更多应考虑BCR通路外的机制，而非仅关注BTK/PLCγ2的继发突变。
王婷玉教授：C481S、PLCγ2突变是BTK抑制剂治疗以后出现的突变，如果患者没有暴露过BTK抑制剂，则不会存在上述突变。对于“原发难治”的患者，其突变机制与长期暴露后的继发耐药是不同的。
魏小磊教授：目前临床中接触的BTK抑制剂耐药患者大多发生在2-3年之后。短期暴露耐药可能由旁路机制或其它因素导致，大多数患者耐药机制则以C481S突变为主。
有限疗程cBTK抑制剂治疗复发后是否可以再挑战cBTK抑制剂？
李增军教授和王婷玉教授表示，有限疗程cBTK抑制剂治疗复发后再挑战cBTK抑制剂依然可获得可观的疗效。例如“汉堡包”方案，以及升级后的“汉堡包”方案在临床中均获得较好的疗效。
CLL患者cBTK抑制剂单药持续治疗后仍然有小克隆存在，是否加入额外治疗 or达到疾病进展再联合？
李增军教授：BTK抑制剂单药治疗的完全缓解（CR）率较低，部分缓解（PR）是常态。按照当前的临床规范，cBTK抑制剂单药持续治疗有小克隆存在但未进展，无需常规检测、额外治疗。但如果病人有强烈要求，可以进行检测和额外治疗。
王婷玉教授：是否进行额外干预和检测，取决于患者的治疗期待。如果患者接受持续用药，鉴于cBTK抑制剂单药持续治疗本身很难达到深度缓解，因此无需检测突变，也无需调整治疗方案。如果患者希望实现停药，则需要增强治疗强度，如联合BCL-2抑制剂或免疫化疗等达到深度缓解。
魏小磊教授：临床实践通常选择持续用药，直到患者疾病进展时才考虑复查突变和加用额外治疗。
共价BTK抑制剂耐药之后，直接选择非共价BTK抑制剂，还是根据耐药机制选择？
魏小磊教授：临床实践中，对于共价BTK抑制剂耐药的患者会根据基因突变检测结果来指导治疗决策，而非盲目选择。对于C481S、L528W突变患者，倾向选择BCL-2抑制剂，如果未检测出C481S、L528W突变，更倾向于非共价BTK抑制剂。
王婷玉教授：应该检测BTK和PLCγ2突变位点，并将其作为后续治疗选择的参考依据。如果患者一直口服cBTK抑制剂，突然换成BCL2抑制剂可能需要一段时间的住院治疗，患者在感受上可能不适应。因此，继续口服非共价BTK抑制剂在给药方式上对患者更有利。但从疗效方面看，BCL2抑制剂可能更优。因此，对于TP53突变高危患者、PLCγ2突变者，更倾向于选择BCL2抑制剂；对于非高危、非PLCγ2突变患者可选择非cBTK抑制剂过渡。
潘崚教授：须先进行基因检测，并结合临床经验和药物可及性进行选择。如果检测到C481S突变，选择非cBTK抑制剂；对于没有C481S突变，或者没有其他临床试验可入组的患者，可选择BCL2抑制剂。
李增军教授：对于共价BTK抑制剂耐药患者，个人倾向于优选BCL-2抑制剂。主要考量是其固定周期治疗而且维奈克拉PFS更优。但对于肿瘤负荷高患者需要注意肿瘤溶解综合征风险。
未来CLL一线治疗最具潜力的药物是什么（共价BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、非共价BTK抑制剂、BTK降解剂）？
潘崚教授：BTK降解剂是未来最有前景的药物，无论患者是否存在 C481S突变 或 PLCγ2突变等耐药突变，降解剂都能直接将BTK激酶蛋白清除，使其失去活性。
魏小磊教授：根据患者的风险程度来选择不同的药物和治疗策略。一线治疗选择方面，高危患者首选高效的共价BTK抑制剂，标危患者则首选BCL-2抑制剂。
王婷玉教授：对于低危患者，目前使用共价BTK抑制剂进行一线治疗的效果较好。但从各种药物的潜力来看，BTK降解剂具有巨大的优势。
李增军教授：目前BTK降解剂的资料相对较少，广泛应用后，是否也会出现继发性的耐药尚不可知，因此对未来的表现持保留态度。基于现有证据，共价BTK抑制剂+BCL-2抑制剂固定周期的联合是一线治疗的选择。
总结
会议最后，徐卫教授进行总结发言。她指出，本次会议系统梳理并深入探讨共价BTK 抑制剂耐药机制以及后续治疗选择。当前共价BTK抑制剂耐药后的选择主要包括 BCL-2 抑制剂、非共价 BTK 抑制剂，PI3K 抑制剂等。希望本次会议的深入讨论能够为广大临床医生在制定个体化治疗方案时提供切实有效的指导和支持。
江苏省人民医院 血液科 副主任医师 医学博士 博士后在读
以第一/通讯作者在Leukemia、Haematologica、Blood cancer jornal、 British Journal of Haematology、 Cacer letters、mBio等高水平杂志发表SCI论文30余篇；
主持国家自然基金青年项目1项；中国博士后面上项目1项；作为参与人员获省部级科技进步二等奖1项、江苏省科学技术奖二等奖1项、江苏医学科技奖一等奖1项、中华医学科技奖三等奖1项、江苏省卫生厅医学新技术引进奖一等奖2项
中国医学科学院 血液病医院 淋巴瘤诊疗中心
中国CLL工作组青年学组委员
中国CLL工作组津冀晋蒙慢淋工作组秘书
中西医结合专家志愿者委员会血液科专业组委员
天津市医疗健康学会第二届血液病学专业委员会秘书
作为中心PI负责多项国际、国内多中心慢性淋巴细胞白血病及淋巴瘤新药临床试验和研究者发起临床研究工作
以第一作者在Clin Cancer Res， J Transl Med， Annals of Hematology等杂志发表SCI论文
山东省肿瘤医院 淋巴血液科学科主任及一病区主任主任医师
山东第一医科大学 内科教授
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会副主任委员；
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员；慢淋工作组委员；滤泡淋巴瘤工作组委员；
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤专家委员会常委；CSCO中国自体移植工作组成员；
北京科创医学发展基金会血液病专委会秘书长
中国医药教育协会血液病专委会常委、淋巴疾病专委会委员；
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家；
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤分会候任主任委员
山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专委会主任委员
山东省临床肿瘤学会白血病专委会副主任委员
山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员；
山东省研究型医院协会血液学分会副主任委员；
山东省医学会血液学分会委员；
《中华血液学杂志》通讯编委；《中华肿瘤防治杂志》、《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委；第一或通信作者发表文章60余篇；2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B-LPD诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人；参与多部专家共识和指南的制订；作为PI主持参加临床试验50余项；
四川大学华西医院血液科
曾任河北医科大学第二医院血液科主任、教授、博士研究生导师
曾任中国医师协会血液科医师分会委员
曾任河北省医学会血液学专委会主任委员
曾任四川省医学会血液学专委会委员
现任中国抗癌协会血液肿瘤分会第二届 MDS-MPN 学组委员
四川省女医师协会血液学分会常委
第二届中国老年医学会血液学分会委员
四川省抗癌协会血液肿瘤专委会顾问
担任《中华血液学杂志》《国际输血及血液学杂志》、《淋巴瘤白血病》、《临床血液学杂志》《中国输血杂志》等杂志的审稿人或编委
主要研究方向为慢性骨髓增殖性肿瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的诊断与治疗
在中英文杂志上发表文章103篇，主编或参编著作6部
南方医科大学南方医院南方医院血液科
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作
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