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沈建箴教授：泽布替尼联合方案让九成MCL患者完全缓解！

2025年12月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往研究显示，将BTK抑制剂与利妥昔单抗联合使用，可作为套细胞淋巴瘤（MCL）的一线治疗，并获得良好疗效。泽布替尼是一种新一代、高选择性的BTK抑制剂，在MCL中展现出显著的抗肿瘤活性。一项多中心Ⅱ期临床试验（CHESS - chemo-less）旨在评估“泽布替尼+利妥昔单抗（ZR）”联合治疗，随后给予短程阿糖胞苷为基础的化疗，再进行泽布替尼维持治疗的方案，作为MCL的一线治疗（NCT04624958）。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对这项研究进行解读，详情如下。

MCL一线治疗长期以来存在一个两难：含大剂量阿糖胞苷的强化免疫化疗能够带来较深的缓解，但骨髓抑制、感染与远期继发肿瘤的代价不小，能够完整耐受全程的患者比例有限；而降低化疗强度又往往意味着缓解深度不足、复发提前。近年来随着高选择性BTK抑制剂进入临床，一种新的思路开始成形——把靶向治疗前置到诱导阶段，先用无化疗方案把肿瘤负荷压下来，再以短程化疗巩固，从而在总疗效不打折的前提下把化疗暴露压缩到最低。CHESS研究正是沿着这一思路设计的国内多中心探索。

中国团队打造MCL一线治疗新范式！

多中心Ⅱ期临床试验（CHESS - chemo-less）旨在评估“泽布替尼+利妥昔单抗（ZR）”联合治疗，随后给予短程阿糖胞苷为基础的化疗，再进行泽布替尼维持治疗的方案，作为MCL的一线治疗（NCT04624958）。这项研究纳入未经治疗的MCL患者，先接受ZR诱导治疗，直至达到完全缓解（CR）或最多治疗12个周期。之后接受4个周期的R-DHAOx方案（利妥昔单抗+地塞米松+阿糖胞苷+奥沙利铂）。对化疗后达到CR的患者给予最长1年的泽布替尼维持治疗。研究主要终点为ZR诱导治疗后的CR率。使用流式细胞术评估骨髓和外周血的微小残留病（MRD）。结果显示，自2020年10月至2023年11月，共纳入42例患者，入组已完成。患者中位年龄为57岁。92.8%为Ⅲ-Ⅳ期，42.8%为简化MIPI评分的中高危；81.0%为经典组织学亚型。ZR治疗中位周期数为4（范围2-6）。截至2024年1月，在37/42例有PET治疗后评估的患者中，ZR方案的最佳CR率为91.9%（34/37）；其中94.1%（32/34）在2-4个周期即达到CR。骨髓MRD阴性的CR率为92.0%（23/25）。其余5/42患者仍在接受ZR治疗，后续将进行PET评估。在已完成化疗且可评价的27例患者中，仅1例出现疾病进展。中位随访时间11.6个月，患者1年无进展生存（PFS）率为90.1%，1年总生存（OS）率为96.7%。2例死亡分别因淋巴瘤（n=1）和新冠肺炎（n=1）。ZR阶段的3-4级不良事件包括：中性粒细胞减少3例、疲劳2例、转氨酶升高1例。化疗期间：75.8%的患者出现3-4级血小板减少。整体而言，“ZR诱导治疗+短程R-DHAOx化疗”方案展现出令人鼓舞的抗肿瘤疗效。该策略有望在不降低疗效的情况下，减少阿糖胞苷类化疗的毒性。

从治疗流程看，这一方案把整个疗程拆成了三个目标明确的阶段。第一阶段以泽布替尼联合利妥昔单抗诱导，直至达到完全缓解或最多12个周期，核心目标是用无化疗手段取得深度缓解；第二阶段以4个周期R-DHAOx方案巩固，保留了阿糖胞苷在MCL中不可替代的作用，但把周期数从传统方案的6~8个压缩到4个；第三阶段对化疗后仍维持完全缓解者给予最长1年的泽布替尼维持，用持续的靶点抑制来延缓复发。三个阶段各司其职，避免了在同一阶段同时叠加高强度化疗与靶向药物所带来的毒性叠加。

缓解的速度同样值得关注。在37例完成PET评估的患者中，ZR诱导阶段的最佳完全缓解率为91.9%（34/37），其中94.1%（32/34）在2~4个周期内即达到完全缓解，全组诱导阶段的中位治疗周期数仅为4。这意味着多数患者在开始化疗之前，肿瘤负荷已经降到很低的水平，后续短程化疗所面对的是残留病灶而非初始瘤负荷，这也是该方案能够安全缩短化疗周期的前提。与之相印证的是，骨髓微小残留病阴性的完全缓解率达到92.0%（23/25），说明这一缓解不只停留在影像学层面。

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：本研究为套细胞淋巴瘤（MCL）的一线治疗策略带来了值得关注的全新思路。传统以阿糖胞苷为基础的强化化疗虽有效，但毒性负担大、耐受性有限，尤其对中高危患者而言，治疗难度更高。CHESS（chemo-less）试验的亮点在于其“靶向为主、化疗为辅”的治疗逻辑：以泽布替尼联合利妥昔单抗实现疾病的快速深度缓解，再辅以短程阿糖胞苷化疗巩固，随后通过泽布替尼维持，实现疗效与毒性之间相对合理的平衡。试验数据显示，ZR诱导治疗的完全缓解率高达91.9%，且超过九成患者在短短2-4个周期即可达到CR，提示早期疾病控制能力极强；骨髓MRD阴性率同样超过92%，进一步从深度缓解层面验证了方案的“清除力”。在随后的化疗阶段，疾病进展极为罕见，1年PFS和OS分别达到90.1%和96.7%，展现出令人鼓舞的短期生存获益。在安全性方面，ZR阶段的高等级毒性发生率较低，体现了靶向联合免疫治疗的良好耐受性；而短程R-DHAOx的血小板减少仍较常见，但整体风险在可控范围内。总体而言，此策略有效降低了阿糖胞苷类化疗的暴露强度，却丝毫未削弱抗肿瘤效果。综合来看，“ZR诱导+短程化疗+靶向维持”的模式或成为未来年轻或体能状态良好MCL患者的重要一线选择，为减毒治疗提供了新的证据基础。进一步的长期随访数据将有助于明确这一序贯方案在持久控制疾病与改善生活质量方面的价值。

从毒性分布来看，这一序贯策略的价值体现得相当直接。ZR诱导阶段的3~4级不良事件仅有中性粒细胞减少3例、疲劳2例、转氨酶升高1例，整体负担很轻；而75.8%的3~4级血小板减少集中出现在R-DHAOx化疗阶段。也就是说，方案把主要毒性压缩到了一个时长明确、周期数固定的窗口内，患者与医生都能对何时出现骨髓抑制、需要多久恢复形成预期，支持治疗与随访的安排也更有针对性。相比之下，传统6~8周期的长程强化疗，毒性在整个疗程中持续累积，治疗中断的风险明显更高。

当然，现有结果的解读仍需谨慎。CHESS为单臂Ⅱ期研究，共入组42例患者，中位随访11.6个月，1年无进展生存率90.1%、1年总生存率96.7%的数据虽然令人鼓舞，但MCL以晚期复发为主要特征，1年的随访窗口尚不足以判断该策略能否真正改变长期结局；缺少同期对照，也使其与传统强化方案的比较只能是间接的。此外，入组人群中位年龄57岁、81.0%为经典组织学亚型，整体偏向年轻且组织学相对惰性的患者，能否直接外推至高龄、母细胞样变异型或TP53突变人群，还需要更有针对性的研究来回答。

就临床推广而言，这一模式还有一个容易被忽略的优势：治疗流程可预期。诱导阶段以达到完全缓解为节点、化疗阶段固定4个周期、维持阶段最长1年，各阶段的起止条件都很明确，便于在多中心之间统一执行，也便于向患者解释整体安排。对基层医疗机构而言，缩短化疗周期数同时意味着输注与住院需求下降，实施难度随之降低。后续若能在更大样本、更长随访中确认其长期获益，这一序贯策略有望成为MCL一线减化疗方向上的重要参考。

参考文献

Cai, Q., Xia, Y., Huang, H., et al. (2024). Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab (ZR) followed by short course R-DHAOx in patients with mantle cell lymphoma (MCL): Results of the phase II CHESS clinical trial.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-Sally