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赵翌教授: 再破新局！靶向骨微环境干预，RANKL抑制剂联合免疫提升肺癌骨转移获益

11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌骨转移引发的骨相关事件（SREs）严重威胁患者生存质量，且传统免疫治疗在此类患者中疗效受限，成为临床实践中的重要挑战。近年来，随着对骨微环境免疫抑制机制的深入揭示，靶向干预为破解困局提供了全新方向。在这一背景下，【肿瘤资讯】特邀大连医科大学附属第一医院赵翌教授，围绕肺癌骨转移治疗困境、骨微环境干预策略的潜在价值及未来治疗模式的根本性转变等核心议题分享其专业见解。

赵翌

主任医师，教授，博士生导师

大连医科大学附属第一医院肿瘤科
主要从事肿瘤内科的诊断及治疗，专研肺癌等实体瘤的化疗、免疫治疗、精准治疗
发表学术期刊30余篇；参编肿瘤书籍11部（其中“十三五”规划教材《Oncology》）
参与国自然科学基金项目3项；主持省部级课题3项；获省科技进步奖2项；
肿瘤临床试验PI/Sub-I
2013年美国康奈尔大学研修一年
CSCO理事； ESMO会员；IASLC会员
中国抗癌协会整合、肺癌等专委会会员
CSCO、CACA、中国医师教育协会，免疫专委会会员
辽宁省抗癌协会肿瘤中西医结合专委会主委
辽宁省抗癌协会MDT专委会副主委
辽宁省营养学会肿瘤营养分会副主委
大连肿瘤学会副秘书长等

亟待重视，肺癌骨转移的治疗现状及治疗瓶颈

Q1：肺癌骨转移所导致的SREs是影响患者生存质量与预后的重要因素之一。当前，除了应对由骨转移本身直接引发的SREs外，在延缓系统性疾病进展与改善患者长期预后方面，仍面临着哪些主要治疗局限与挑战？

赵翌教授：骨骼是晚期肺癌最常见的转移部位之一，约70%的肺癌骨转移为多发骨转移¹，骨转移常出现在脊柱、盆骨、股骨等骨骼关键承重部位，严重影响患者生存质量。此外，骨转移还会发生病理性骨折、脊髓和钙盐和磷酸盐平衡紊乱等SREs。有数据表明²，肺癌患者骨转移的SREs发生率高达53.4%，如不积极治疗，中位生存期不足6个月。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为部分晚期肺癌患者的标准治疗选择，可通过激活自身免疫系统攻击肿瘤细胞。

然而，在伴随免疫治疗应用不断拓展，越来越多证据显示，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的疗效“大打折扣”，其总生存期和肿瘤缓解率均显著低于无骨转移的患者。有研究证实³，骨转移病灶是活跃的“免疫抑制器官”。其通过RANKL信号通路过度激活破骨细胞，使其大量分泌骨桥蛋白（OPN）并释放入血。这种循环OPN能“远程遥控”，系统性地抑制骨外病灶的免疫微环境，特别是削弱了对ICI疗效至关重要的关键免疫细胞——前体耗竭性CD8+ T细胞的增殖与功能，从而导致免疫治疗的全局性失败。

靶向骨微环境干预，地舒单抗联合 ICI 协同获益

Q2：随着对骨微环境在肿瘤转移中作用的认知深化，现代骨保护策略已从单纯控制症状转向旨在干预微环境本身的病理过程，骨保护药物的治疗角色正在被重新评估。您如何看待以RANKL抑制剂为代表的这类药物，在干预骨转移的病理进程方面的潜在获益？

赵翌教授：骨保护药物在预防和治疗肺癌骨转移患者的SREs中扮演着核心角色。临床上常用的骨保护药物主要包括双膦酸盐类和RANKL抑制剂地舒单抗。患者一旦确诊肺癌骨转移，应立即启动骨保护药物治疗，以尽早控制病情，降低SREs的发生风险，改善患者的生活质量和预后。其中，地舒单抗是RANKL抑制剂的代表药物，靶向抑制破骨细胞的分化、活化，打破癌症骨转移的恶性循环过程。因此骨转移患者接受免疫治疗的同时联合地舒单抗，有望逆转骨转移导致骨外病灶免疫抑制、增强免疫治疗疗效。

Study 244研究结果显示⁴，对于存在骨转移的实体瘤患者，地舒单抗可有效阻止包括病理性骨折、骨手术、骨放疗或脊髓压迫的SREs的发生，在现有治疗方案加入地舒单抗后，患者1年与2年SREs发生率均更低，实现防患于未然。对于最终出现SREs的患者，地舒单抗可推迟患者出现首次SREs的时间可达6个月，首次出现SREs的风险下降近20%。在患者生存获益方面，地舒单抗可延长肺癌骨转移患者中位OS至8.9个月。同时，多项研究显示^5,6，地舒单抗与ICI的联用可以起到协同增效作用，且联用时间越长，患者的总生存期越长。此外，最新一项地舒单抗联合ICI的临床试验结果显示⁷，与单纯ICI治疗组相比，地舒单抗联合ICI组的骨转移病灶缓解率（40.4% vs. 20.5%）、疾病控制率（67.3% vs. 38.7%）、总生存期（14.2 vs. 8.6个月）和真实世界无进展生存期（7.4 vs. 3.6个月）均显著更优。

破解免疫难治困局，骨保护治疗走向“主动”协同

Q3：基于“骨转移-破骨细胞-OPN”这一新阐明的免疫抑制轴，靶向破骨细胞活性的RANKL抑制剂（如地舒单抗）在理论上具备了与免疫疗法协同的潜力。在您看来，这一突破是否会推动晚期肺癌骨转移的治疗模式，从传统的对症支持，向主动的、系统性的免疫协同方向发生根本性转变？

赵翌教授：近年来，肿瘤骨转移治疗领域已实现从单一姑息治疗向多模态精准治疗的革命性转变，放疗、免疫治疗、骨保护药物和靶向药物等多种治疗策略的相互结合，体现了医学界对肿瘤骨转移复杂性和异质性的深刻认识，标志着治疗策略正朝着个体化和精准化方向发展。其中肿瘤细胞在骨微环境中的生存机制为靶向治疗提供了新的切入点，使得研究者能够开发出针对特定分子标志物的靶向药物，从而提高治疗的特异性和有效性。此外，通过激活机体的免疫系统，联合免疫治疗能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长和转移。

因此，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的同时联合RANKL抑制剂，如地舒单抗等有助于逆转骨转移导致的骨外病灶免疫抑制，恢复患者对免疫治疗的应答。这一对“骨转移可导致骨外病灶出现免疫抑制”的突破性发现为临床全面提升骨转移这一“免疫难治人群”的免疫治疗策略提供了坚实的理论基础，有望为骨转移患者真正获得高缓解、长生存提供新生机。总之，肿瘤骨转移的治疗方案正在经历快速演变，未来的研究应继续聚焦于个体化治疗的探索、疗效的综合评估以及新技术的应用。其中，结合基因组测序和生物标志物检测，可以帮助临床更好地选择合适的靶向药物，提高治疗效果。

参考文献

1. Nakahara Y, Hosomi Y, Shibuya M, et al. Multicenter study of zoledronic acid administration in non-small-cell lung cancer patients with bone metastasis: Thoracic oncology research group (TORG) 1017. Mol Clin Oncol, 2019, 11(4): 349-353.
2. Hong S, Youk T, Lee SJ, et al. Bone metastasis and skeletal-related events in patients with solid cancer: A Korean nationwide health insurance database study. PLoS One, 2020, 15(7): e0234927.
3. Cheng JN, Jin Z, Su C, Jiang T, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.
4. Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Support Care Cancer 2014;22:679-87
5. Cao, Y., Afzal, M.Z., and Shirai, K. (2021). Does denosumab offer survival benefits? -Our experience with denosumab in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with immune-checkpoint inhibitors. J. Thorac. Dis. 13, 4668–4677.
6. Liede, A., Hernandez, R.K., Wade, S.W., et al. (2018). An observational study of concomitant immunotherapies and denosumab in patients with advanced melanoma or lung cancer. OncoImmunology 7, e1480301.
7. Asano Y, Yamamoto N, Demura S, Hayashi K, Takeuchi A, Kato S, Miwa S, Igarashi K, Higuchi T, Taniguchi Y, Okuda M, Matsumoto I, Yano S, Tsuchiya H. Combination therapy with immune checkpoint inhibitors and denosumab improves clinical outcomes in non-small cell lung cancer with bone metastases. Lung Cancer. 2024 Jul;193:107858.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS