前瞻性研究证实——TBF方案为成人急性淋巴细胞白血病单倍体移植提供高效安全的预处理新选择

Allo-HSCT是治愈成人高危ALL的基石，而haplo-HSCT的成熟则让“人人有供者”成为可能。然而，预处理方案的选择始终是横亘在疗效与安全之间的平衡木。TBI方案虽能有效清除中枢神经系统（CNS）等“庇护所”的白血病细胞，降低复发，但其带来的肺、肝、心脏等器官毒性及远期并发症，使得其在成年患者（尤其是>35岁）中的应用受到极大限制^[1,2]。

 作为替代，以白消安/环磷酰胺（Bu/Cy）为代表的化疗方案虽应用广泛，但其对CNS的穿透力不足，可能导致中枢复发风险增加。因此，开发一种既能有效控制全身及中枢病灶，又可降低毒性反应的无放疗预处理方案，成为优化成人ALL移植策略的迫切需求。

以塞替派（Thiotepa，瑞航®）为核心的TBF方案应运而生。塞替派能够高效穿透血脑屏障，实现对CNS病灶的化学清除，从根本上弥补了传统化疗方案的短板^[3]。基于此，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）等机构开展的大量回顾性研究，对TBF方案进行了广泛探索。

这些研究一致表明，TBF方案在成人ALL移植中的疗效不劣于甚至优于传统方案。如，一项EBMT的回顾性配对分析显示，在清髓性预处理中，TBF方案的疗效与经典的Cy/TBI方案相当，且急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率更低^[4]。在haplo-HSCT中，对比Flu-TBI方案，TBF方案虽NRM较高，但在降低复发风险上展现出明显趋势^[5]。这些回顾性数据为TBF方案的应用积累了宝贵经验，但也因其固有的局限性，亟需前瞻性研究的进一步验证。

1. 成人领域的先行探索

为弥补现有证据的不足，浙江大学医学院附属第一医院血液科团队率先开展了一项前瞻性、单臂、II期临床研究，旨在评估TBF联合ATG/PTCy的GVHD预防方案在成人ALL患者haplo-HSCT中的应用。该研究优化的TBF剂量被界定为“减低毒性清髓预处理（RTC-MAC）”，旨在实现清髓效果与毒性控制的最佳平衡。初步数据显示，该方案实现了迅速可靠的植入（中位时间12天）、较低的重度aGVHD发生率（III-IV度为4%）以及鼓舞人心的早期生存数据（1年OS率90.6%），为TBF方案在成人haplo-HSCT中的标准化应用提供了首批宝贵的前瞻性证据。

2. 儿童领域的高级别确证

更为重要的是，在2025年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的FORUM研究，是一项前瞻性、国际多中心、III期随机对照试验，直接比较了两种含塞替派的预处理方案（氟达拉滨+塞替派+白消安 vs. 氟达拉滨+塞替派+曲奥舒凡）在儿童ALL患者移植中的疗效^[6]。研究结果显示，两种方案均展现出良好的疗效，3年总生存率分别达到了63%和76%。这项高级别的临床试验证实了含塞替派的无放疗预处理方案在儿童这一对TBI毒性更为敏感的群体中的价值和安全性，为塞替派在整个ALL移植领域的应用提供了坚实的循证基础。

从成人到儿童，从回顾性分析到前瞻性随机对照试验，塞替派为核心的预处理方案正沿着一条严谨的循证医学路径，逐步确立其在ALL移植中的地位。

TBF作为一种清髓性方案，其成功实施离不开强大的支持治疗体系。在患者经历的骨髓抑制“极期”，积极的预防和干预是降低NRM的关键。

• 中性粒细胞管理：预处理后，患者迅速进入深度粒缺期。使用硫培非格司亭等长效G-CSF，通过单周期给药模式，可以提供稳定、持续的升中性粒细胞作用，显著缩短粒缺时间，是预防严重感染、保障患者安全的核心措施之一。

• 血小板管理：血小板恢复延迟是移植后面临的常见问题。海曲泊帕等新一代口服TPO-RA，因其便捷的给药方式和确凿的升血小板疗效，不仅能在住院期间减少血小板输注需求，更能在患者出院后，作为一种方便的院外管理工具，促进血小板持续稳定，降低远期出血风险。

以塞替派为核心的TBF方案构成了治疗的“矛”，而以硫培非格司亭、海曲泊帕等为代表的支持治疗则构成了守护生命的“盾”，二者结合，共同构成了现代高危ALL移植治疗的完整体系。

从大量回顾性研究的积极信号，到覆盖成人与儿童的前瞻性研究的确证，以塞替派为基石的TBF方案正逐步奠定其在ALL，特别是haplo-HSCT领域，作为标准无放疗预处理方案的地位。它不仅解决了传统TBI方案在成年患者中毒性过高的问题，也弥补了Bu/Cy方案对中枢病灶控制不足的短板。尽管仍需更大规模的研究和更长的随访来巩固其地位，但TBF方案无疑为ALL患者提供了一个更高效、更安全、适用人群更广的移植新选择，引领着该领域的临床实践不断向前。