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李剑教授：PFS显著延长，OS趋势向好！MAIC间接比较揭示泽布替尼在R/R MCL治疗中的治疗优势

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的、侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，临床病程呈复发性，远期预后不良。布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世和应用显著改善了复发/难治性（R/R）MCL患者的预后。然而，一代BTK抑制剂虽有效，但相关的腹泻、房颤和出血等脱靶效应导致的毒性反应可能限制其在R/R MCL中的持续使用。新一代BTK抑制剂泽布替尼（BGB-3111-206研究，中位随访35.3个月）和奥布替尼（ICP-CL-00102研究，中位随访23.8个月）均在R/RMCL患者中显示出良好的疗效。然而，目前尚无头对头研究比较下一代BTK抑制剂。在此背景下，研究者旨在通过一项无锚定的匹配调整间接比较分析，比较泽布替尼与奥布替尼在R/R MCL患者中的长期疗效。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授进行专业点评，详情如下。

MAIC重磅分析，泽布替尼治疗R/R MCL PFS显著占优

该研究使用来自BGB-3111-206研究（泽布替尼；n=86）以及来自ICP-CL-00102研究（奥布替尼；n=106）的患者数据（IPD）。由于两项试验均为单臂研究且无共同对照组，研究采用了一项无锚定的匹配调整间接比较（MAIC）来调整效应调节剂和预后变量。研究者对泽布替尼相关研究的IPD进行加权，以匹配奥布替尼相关研究中报告的患者群体特征，其中匹配的基线变量包括性别、巨大病灶、骨髓累及、疾病分期、简化MCL国际预后指数（sMIPI）、既往自体干细胞移植（ASCT）以及既往治疗线数。研究的主要疗效终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和总缓解率（ORR）。一个关键的方法学差异在于，奥布替尼相关研究仅使用基于计算机断层扫描（CT）的评估，而泽布替尼相关研究同时使用了正电子发射断层扫描（PET）和CT评估。因此，该项分析研究将泽布替尼和奥布替尼均基于CT评估的PFS比较作为主要结果。由于奥布替尼相关研究缺乏PET评估结果，故未对完全缓解（CR）率进行分析。

匹配前，两组基线特征大致均衡，但泽布替尼组既往治疗线数≥2的MCL患者比例较高（70%vs.55%），而既往接受ASCT的比例较低（3%vs.8%）。通过MAIC调整后，泽布替尼组的有效样本量（ESS）为70，两组间的所有基线特征均实现良好平衡（P=1）。在中位随访时间分别为35.3个月（泽布替尼）和23.8个月（奥布替尼）后，主要疗效结果显示，经MAIC调整后，泽布替尼组经CT评估的PFS显著更长。具体而言，泽布替尼组的中位PFS尚未达到（NR），而奥布替尼组为22.0个月（HR0.54，95%CI0.34-0.86；P=0.009）。泽布替尼组的12个月和24个月PFS率在数值上也更高（分别为80.1%vs.65.1%和67.3%vs.46.5%）。

在OS方面，两组的中位OS均未达到。尽管泽布替尼组显示出OS获益的有利趋势，但该差异尚未达到统计学显著性（HR0.68；P=0.223）。泽布替尼组的24个月OS率在数值上亦更高（83.7%vs.74.3%）。在ORR方面，匹配后泽布替尼组（85.5%）与奥布替尼组（82.1%）相比，数值上更高，但差异无统计学意义（OR1.28；P=0.556）。补充分析中，即便使用更敏感的PET评估的泽布替尼组PFS与CT评估的奥布替尼组PFS进行比较，泽布替尼组的中位PFS仍然显著更优（HR0.63；P=0.044）。纳入年龄和ECOG PS评分的敏感性分析结果与主要分析一致，证实了泽布替尼治疗R/R MCL在PFS方面的显著优势（HR0.59；P=0.038）。综上所述，这项基于MAIC的扩展随访分析结果表明，在R/R MCL患者的治疗中，泽布替尼在PFS方面表现更优。这一发现为临床医生在MCL二线治疗中选择BTK抑制剂时提供了更多信息。研究者推测，泽布替尼更优的PFS获益可能归因于其药代动力学特征，即其能维持较高的未结合药物波谷浓度与IC50的比值，从而在给药周期内实现更持续和完全的BTK失活。尽管OS显示出有利趋势，但仍需更长的随访时间来确定两组间是否存在生存差异。研究者也指出了本研究的局限性，包括无锚定MAIC依赖于“所有预后因素均被识别和纳入匹配”的强假设，而这一假设无法被验证；由于数据收集、随访时间的差异和样本量限制，未对安全性进行分析；以及未系统性捕获后续治疗干预（如干细胞移植）的数据。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：在缺乏头对头随机对照试验（RCT）的背景下，这项研究具有非常重要的临床参考价值。在R/R MCL领域，目前已有多种疗效卓著的新一代BTK抑制剂获批，但在临床实践中如何优选，一直是困扰临床医生的难题。这项研究采用了MAIC方法直面泽布替尼与奥布替尼的疗效对比问题，其结论对临床决策具有高度的指导意义。该研究最大的亮点在于其主要终点（PFS）的阳性结果及其稳健性。研究显示，在通过MAIC平衡两组基线后，泽布替尼组的中位PFS尚未达到。这提示泽布替尼或能为R/R MCL患者带来更持久的疾病控制。尤其值得称道的是研究者在方法学上的严谨处理。研究者敏锐地注意到了两项研究在疗效评估标准上的关键差异。为了确保比较的公平性，研究将“均基于CT评估的PFS”作为主要结果，这是非常科学和严谨的。更具说服力的是，在补充分析中，即便使用对进展更敏感的PET评估的泽布替尼数据，其的PFS依然显示出显著优势。此外，OS数据虽然尚未成熟，但也展现出了明确的对泽布替尼有利的趋势（HR 0.68），其24个月OS率更高（83.7% vs. 74.3%）。这与研究者提出的药代动力学（PK/PD）假说相符——即泽布替尼凭借其药理学特性，可能实现了更持续、更完全的BTK靶点抑制，从而转化为更优的长期疗效。当然，MAIC方法具有固有的局限性。首先，该方法无法排除未知混杂因素的干扰。其次，也是临床上最为遗憾的一点，该研究未能比较安全性数据。

总结而言，这项MAIC研究为R/R MCL临床决策提供了有价值的参考，并有力地指导了临床实践。

参考文献

Deng L, Song Y, Zhou K, Li D, Hu J, Zou D, Gao S, Yang H, Zhang H, Ji J, Xu W, Feng R, Jin J, Lv F, Fang C, Xu S, Zhu J. Indirect Comparisons of Efficacy of Zanubrutinib Versus Orelabrutinib in Patients with R/R MCL: An Extended Follow-up Analysis. Adv Ther. 2025 Jun;42(6):2937-2949. doi: 10.1007/s12325-025-03202-x. Epub 2025 May 3. PMID: 40317419; PMCID: PMC12085368.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally