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李剑教授：泽布替尼突破BTK抑制剂治疗不耐受困境，为CLL/SLL患者带来持续获益

11月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的出现，彻底改变了慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的治疗格局。泽布替尼作为高选择性的新一代BTK抑制剂，已在美国、欧盟和中国获批用于治疗CLL/SLL。在2期研究BGB-3111-215研究中，泽布替尼在既往伊布替尼和/或阿可替尼治疗不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中展现出良好的疗效。近期，Blood Advances 期刊公布了CLL/SLL亚组的3年随访数据结果，提示伊布替尼/阿可替尼不耐受患者换用泽布替尼可获益。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院李剑教授对研究结果进行点评，以飨大家。

高选择下的持续获益：泽布替尼为伊布替尼/阿可替尼不耐受患者带来有效选择

BGB-3111-215研究是一项II期、多中心、单臂临床试验，旨在评估泽布替尼单药用于既往接受过治疗的CLL/SLL、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症患者的疗效。本次公布的主要是CLL/SLL 患者数据，共入组71例≥18 岁、入组前 4 周内接受过伊布替尼和/或阿可替尼治疗，但因毒性而停止治疗的CLL/SLL患者。其中，仅对伊布替尼不耐受患者44例（队列1），对阿可替尼不耐受患者27例（队列2，仅对阿可替尼不耐受患者17例，对伊布替尼和阿可替尼均不耐受患者10例）。

伊布替尼和/或阿可替尼不耐受定义为出现以下≥1项导致治疗中止：≥2级非血液学毒性持续＞7天；≥3级非血液学毒性，持续时间不限；3级中性粒细胞减少症伴感染或发热，持续时间不限；4 级血液学毒性；≥1 级非血液学毒性，持续时间不限，且复发 ≥3 次（仅限阿可替尼）；≥1 级非血液学毒性持续 >7 天（仅限阿可替尼）；或由于同时使用阿可替尼而无法使用抑酸剂或抗凝剂（例如，质子泵抑制剂、华法林）。对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的患者接受泽布替尼160 mg，每日两次（BID）或320 mg，每日一次（QD）治疗。

中位随访34.5个月，队列 1 中泽布替尼中位治疗持续时间为 40.7 个月（范围：0.6-51.1 个月）；队列 2 中泽布替尼中位治疗持续时间为 9.2 个月（范围：0.1-43.0 个月）。在52例发生≥1次伊布替尼不耐受事件的患者中，54%的患者在接受泽布替尼治疗后未出现复发，60%的患者未出现伊布替尼不耐受不良事件。在既往接受过阿可替尼治疗的27例患者中，70%的患者在接受泽布替尼治疗时未出现复发，72%的患者未出现阿可替尼不耐受不良事件复发。

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图1. 在接受泽布替尼治疗的CLL/SLL患者中，既往接受伊布替尼或阿可替尼治疗后出现不耐受不良事件的复发和严重程度变化

68 例患者（96%）在接受泽布替尼治疗期间发生≥1次治疗相关不良事件 (TEAE)。最常见的 TEAE（发生率 >20%）为疲乏 (32%)、COVID-19 (28%)、挫伤 (24%)、腹泻 (24%)、关节痛 (21%) 和咳嗽 (21%)。61% 的患者发生≥3 级TEAE，其中最常见的（发生率 >5%）为中性粒细胞减少症 (13%)、肺炎 (7%)、COVID-19 (6%) 和高血压 (6%)。20 例患者（28%）因 TEAE 导致剂量减少，45 例患者（63%）因 TEAE 导致治疗中止，8 例患者（11%）因不良事件（自身免疫性溶血性贫血、COVID-19 肺炎[致命]、心脏骤停[致命]、腹泻、阴茎出血、皮疹、皮肤毒性和口腔炎）停止治疗。

在67例可评估疗效的CLL/SLL患者中，94%的患者病情得到控制，64%的患者获得缓解。至首次缓解的中位时间为2.9个月。两队列中位缓解持续时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）均未达到。2年DoR无事件生存率为79%（95% CI，62-89%），2年PFS无事件生存率为76%（95% CI，62-85%）。

在34例既往伊布替尼治疗后达到缓解的患者中，38%的患者在换用泽布替尼后维持缓解，32%的患者获得更深的缓解。伊布替尼和泽布替尼中位治疗持续时间分别为 13.4 个月和40.8 个月。在19例既往接受阿可替尼治疗后达到最佳缓解的患者中，37%的患者在换用泽布替尼后维持最佳缓解，26%的患者获得更深的缓解。阿可替尼和泽布替尼中位治疗持续时间分别为6.1个月和12.9个月。

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图2. 队列1和队列2中最佳缓解CLL/SLL患者疗效评估

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：BTK抑制剂的问世，彻底改变了CLL/SLL的治疗格局。然而，随着伊布替尼和阿可替尼等BTK抑制剂在临床的广泛应用，因药物脱靶效应引起的不良事件导致患者不耐受而被迫中断或终止治疗的问题也逐渐凸显。对于BTK抑制剂不耐受的患者，治疗连续性的中断不仅影响长期预后，更带来了极大的临床治疗困境。

泽布替尼作为新一代高选择性 BTK 抑制剂，在对靶点精准抑制的同时最大限度地减少了脱靶毒性。该研究显示，伊布替尼和阿可替尼不耐受患者换用泽布替尼治疗后，仅40%和28%的患者因原不耐受不良事件复发，且级别较低，未出现高级别不耐受不良事件。无论是伊布替尼不耐受还是阿可替尼不耐受患者，换用泽布替尼后，患者因不良事件而停止治疗的比例均较低（仅11%），充分展现了泽布替尼的良好耐受性。

而且，值得注意的是，伊布替尼不耐受和阿可替尼不耐受患者在换用泽布替尼后，分别有71%的患者和63%的患者维持原疗效或进一步改善。该研究为伊布替尼和阿可替尼不耐受患者提供了强有力的解决方案和循证证据，支持泽布替尼作为BTK抑制剂不耐受患者的有效替代治疗选择。期待未来有更多的数据披露，一步优化 BTK 抑制剂在 CLL/SLL 全程管理中的应用策略。

参考文献

Shadman, M., Burke, J. M., Cultrera, J., et al. (2025). Zanubrutinib is well tolerated and effective in CLL/SLL patients intolerant of ibrutinib/acalabrutinib: Updated results. Blood Advances, bloodadvances-2024015493.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

泽布替尼为CLL/SLL患者带来持续获益

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张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的出现，彻底改变了慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的治疗格局。