晚期前列腺癌易发生骨转移，引发的骨相关事件（SREs）是导致降低患者生活质量乃至生存的主要原因。随着多学科诊疗（MDT）模式的推进，治疗策略在追求生存延长的同时，愈发重视生活质量的保障。在此背景下，以RANKL抑制剂为代表的骨保护药物，通过精准抑制破骨细胞活性，已成为预防SREs、实现全程化管理的基石性策略，为患者带来生存与生活质量的双重获益。本期，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院杜鹏教授对当前我国前列腺癌骨转移患者的临床之需，骨保护药物在该领域治疗中的地位及临床获益等发表专业和权威见解，期待为临床医师、患者及相关领域从业者提供更为深入且全面的学术参考。
北京大学肿瘤医院泌尿外科副主任
北京抗癌协会常务理事
北京抗癌协会早癌筛查专业委员会主任委员
《泌尿外科杂志》（电子版）执行主编、《坎贝尔泌尿外科》医生手册主译
中国医师协会泌尿外科分会机器人学组委员
北京医学会泌尿外科分会机器人学组委员
国家医学考试中心命题专家
前列腺癌骨转移的的疾病负担及未被满足的临床需求
杜鹏教授表示，我国前列腺癌发病率呈快速增长趋势，1990至2019年间，年龄标准化发病率上升95.2%，2022年新发病例达13.4万例，预计到2030年将跃居中国男性第三大高发恶性肿瘤[1]。不仅如此，数据显示，我国前列腺癌初诊病例中晚期转移性患者居多，预后较差[2]。究期原因，主要源于我国前列腺癌早期筛查不足，这导致患者往往出现骨转移症状后才被确诊。据悉，我国初诊时即发生远处转移的患者比例达54%，远高于美国同期数据[1]，这直接导致我国前列腺癌患者的5年总生存率仅为69.2%，较欧美国家的97.4%存在近30个百分点的差距[1]。因此，我国转移性前列腺癌患者的生存备受考验。
由于前列腺癌是亲骨性恶性肿瘤，骨转移占所有前列腺癌转移部位的近90%[3]。对于转移性前列腺癌，其可分为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）两个阶段。其中，50%的HSPC无骨转移患者将在2年内发生骨转移[4]，超90%的mCRPC患者会发生骨转移[5]。骨转移会导致一系列SREs，如脊髓压迫等，这些症状不仅影响治疗方案的选择，还会进一步加重经济负担，从而降低患者生活质量乃至生存。
面对不断增加的前列腺癌群体，临床尚待满足的治疗需求值得关注。首先，前列腺癌筛查体系尚待完善。后续应提升我国前列腺特异性抗原（PSA）检测的覆盖率，以免患者错过最佳治疗时机；其次，骨保护药物的使用意识有待提升。目前临床研究证实，应用骨保护剂的患者均较未使用骨保护剂者延长了SERs的发生时间[6-8]。但我国部分医生在制定肿瘤治疗方案时，可能更关注抗肿瘤治疗，而对骨保护治疗的重视程度不足。后续专科医生应提高对骨转移和骨保护治疗的认识，同时教育患者重视前列腺骨转移的风险，期待医患共同合作，提高骨转移患者的治疗效果和生活质量。
骨保护药物在前列腺癌骨转移治疗中的地位及临床获益
杜鹏教授指出，谈及联合骨保护剂，不得不提地舒单抗，目前其在临床上应用较为广泛，且与传统骨保护剂作用机制有所不同，在骨保护治疗中有着不俗的表现。通常，前列腺癌骨转移被认为是成骨性转移，其实不然。近年研究发现成骨性转移，可能是由于破骨细胞先一步激活所致，被异常激活的破骨细胞可过度溶解和破坏坚硬的骨皮质，这种破坏本身是“溶骨性”的。然而，由于前列腺癌的病程相对较长，在破骨细胞破坏骨皮质后，机体会刺激成骨细胞在已被破坏的骨区域形成新骨，这在影像学上表现为高密度的“成骨性”病灶。因而，前列腺癌骨转移以成骨性转移为特征。
地舒单抗通过抑制RANKL，从根本上遏制了破骨细胞的“破坏行为”。这一机制不仅直接防止了骨皮质的持续性破坏，更能促使成骨细胞得以对既往的骨损伤进行充分修复，从而增强骨密度和骨强度，显著降低SREs的发生。一项荟萃分析结果表示，地舒单抗组首次SRE发生风险降低了17%，推迟首次SREs发生8.2个月[9]。
其次，病理性骨折是SREs中最常见且最影响生活质量的事件之一。一旦发生，不仅会导致剧烈疼痛、行动不便，往往还需要接受复杂的手术治疗，并可能因此中断抗肿瘤治疗。地舒单抗通过强化骨骼结构，极大地降低了椎体压缩性骨折和长骨（如股骨）骨折的风险，为患者维持正常的活动能力和独立性提供了保障，从而守护了他们的尊严和生活质量。
再者，前列腺癌作为一种进展相对缓慢的恶性肿瘤，在规范化的全程管理下，部分晚期患者的中位生存时间甚至可达5~10年。STAMPEDE研究和LATITUDE研究回顾性分析均显示[10-11]，在内分泌治疗基础上即刻联合骨保护剂地舒单抗，不仅延长了患者的OS，还能显著改善其生活质量，减轻骨转移相关症状与并发症，这足以显示地舒单抗为前列腺癌骨转移患者带来的最直接、最明确的临床价值。
此外，从临床应用角度来看，地舒单抗给药便捷，通常在门诊即可完成给药，无需住院输液，极大地提升了治疗依从性与患者体验。目前，多项临床研究还证实，临床上使用RANKL抑制剂（如地舒单抗）可与免疫治疗协同增效，因为它能靶向作用于破骨细胞成熟的上游，在阻断骨桥蛋白（OPN）主要来源的同时，有效保护骨骼[12-14]。近期，一项发表于Cancer Cell（IF 44.5）的转化医学研究也进一步表明，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的同时联合地舒单抗有助于逆转骨转移导致的骨外病灶免疫抑制，恢复患者对免疫治疗的应答[15]。这一结论将为骨转移患者的治疗提供新的契机。
综上，在前列腺癌骨转移的全程管理中，RANKL抑制剂在骨保护作用、延长生存、用药便捷性等方面均展现出明确的临床优势。需强调的是，前列腺癌的治疗是MDT的过程，在MDT决策的指导下，临床目标不仅在于延长前列腺癌患者的生存、争取治愈机会，更需同步保障患者的生活质量，使其免于SREs带来的痛苦与风险，从而实现真正意义上的全程化管理与整体获益。
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