肺癌骨转移严重影响着患者的生存。骨保护药物（如地舒单抗）在肺癌骨转移治疗中发挥着核心作用，在降低骨转移导致的骨相关事件（SREs）发生风险的同时，还可改善患者的生活质量和预后。随着肿瘤治疗进入免疫时代，有研究指出，骨保护药物和免疫治疗药物联合或可出现“1+1>2”的疗效。为此，本期，【肿瘤资讯】特邀吉林大学第一医院陈晓教授结合我国肺癌骨转移的发病现状，对骨保护药物在肺癌骨转移治疗中的地位发表见解与观点，同时对于骨保护药物地舒单抗与免疫治疗药物的协同增效作用，以及真实世界中二者联合的获益情况进行探讨，以期为临床提供更高级别的循证医学证据，为更多肺癌骨转移患者的长生存助力。
吉林大学第一医院 肿瘤科副主任
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会常务委员
中华医学会医学遗传分会细胞遗传与基因组学组委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
中国抗癌协会恶性胸膜间皮瘤专业委员会委员
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗学分会 委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
吉林省研究型医院学会肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省医疗保障协会肺癌女医师专业委员会常务委员
吉林省生命关怀协会肿瘤舒缓治疗专业委员会常务委员
吉林省老年学学会第六届理事会理事
《肿瘤代谢与营养电子杂志》 编委
核心作用，骨保护药物肺癌是骨转移治疗的基石
肺癌骨转移的发病现状
肺癌发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期）[1]。而在这些晚期肺癌患者中，约30%-40%的患者在病程中发生骨转移[2]。骨转移不仅影响患者日常生活，还会发生病理性骨折、脊髓和神经压迫、钙盐和磷酸盐平衡紊乱等SREs。数据表明[3]，46%的肺癌骨转移患者并发SREs。肺癌骨转移患者一旦发生SREs，将显著缩短患者生存期，有研究显示生存时间可缩短一半[4]。若合并严重SREs，患者的生存将进一步缩短[4,5]。据统计[5]，肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅为6个月-10个月，经过治疗后1年生存率也仅为40%-50%。因此，对于晚期肺癌患者，在治疗原发灶的同时应密切留意其骨转移情况，切不可轻视。
骨保护药物在肺癌骨转移治疗中的核心地位
众所周知，临床上，肺癌骨转移的治疗目标主要为缓解症状，预防和延缓SREs的发生，控制肿瘤局部进展和远处扩散，并尽可能延长患者生存期。其中，骨保护治疗至关重要。目前相关研究结果显示，核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂等骨保护药物联合靶向、免疫治疗等治疗策略可为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移患者带来更多生存获益，可助力肺癌患者实现“高质量长生存”的治疗目标。
地舒单抗是一种全人源化单克隆抗体，通过特异性结合RANKL，阻断RANKL-RANK信号通路激活，抑制破骨细胞的分化、增殖与活化，从源头减少骨转移引起的骨破坏。Study 244研究表明[6]，与对照组相比，地舒单抗组显著延长实体瘤亚组患者首次出现SREs的时间达6个月（21.4个月vs.15.4个月，HR=0.81，p=0.017）。对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗组中位总生存期（OS）达8.9个月，对照组为7.7个月，降低死亡风险20%。地舒单抗在NSCLC骨转移患者的OS获益更为显著（9.5个月 vs. 8.0个月），患者死亡风险降低22%，优于对照组。
此外，目前已有多个大型多中心、双盲双模拟、阳性对照的III期临床试验表明，地舒单抗在肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，均具有延长患者首次发生SRE时间，降低多次SRE风险，延缓疼痛等疗效。一项回顾性研究探索了地舒单抗在伴骨转移EGFR突变NSCLC患者中的生存获益，结果显示[7]，地舒单抗在此类患者中显示出了SREs预防效果，且与OS改善相关，进一步巩固了其作为标准骨保护治疗的地位。2024年世界肺癌大会（WCLC）报道的一项中国单中心回顾性研究表明[8]，PD-1单抗联合地舒单抗一线治疗NSCLC骨转移患者的中位OS为21.5个月（95%CI：17.0,NR），且接受≥6剂地舒单抗治疗的患者生存获益更为显著，中位OS达到23.3个月。
基于多项临床研究证据，我国指南推荐地舒单抗用于肺癌骨转移的治疗。目前中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[9]、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[1,10]中均推荐地舒单抗用于肺癌骨转移的治疗。
打破桎梏，骨保护药物与免疫协同增效，助力患者生存
地舒单抗联合免疫治疗的协同增效机制
免疫治疗已经深远地改变了肺癌的治疗格局，然而，伴随免疫治疗应用不断扩展，越来越多证据显示，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的疗效“大打折扣”。近期发表于Cancer Cell的最新研究提示骨转移其实是“全身问题”，尤其是对于免疫治疗的负面影响早已超出骨骼范畴。骨转移灶过度活跃的破骨细胞分泌的大量骨桥蛋白（OPN），循环的OPN可以直接抑制肿瘤“骨外病灶”的CD8+T细胞的浸润，骨转移直接损害全身免疫治疗的疗效[11]，也就是所谓的“RANKL-OPN全身免疫抑制链”。由于骨转移灶只要存在，无论是否有症状，都会持续带来OPN释放，从而削弱全身免疫治疗疗效。该研究也进一步提出[11]，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的同时联合RANKL抑制剂地舒单抗有助于逆转骨转移导致的骨外病灶免疫抑制，恢复患者对免疫治疗的应答。这一发现极大地拓展了地舒单抗的临床认知，地舒单抗不再仅仅是预防SREs的“骨保护剂”，更可能通过调节骨转移微环境、逆转免疫抑制，成为免疫治疗的“免疫协同增效剂”，为患者带来骨骼和骨外的双重获益。
多项临床/真实世界研究佐证
对于肺癌骨转移患者，免疫治疗同时联合地舒单抗对骨病灶实施全程积极的保护与治疗，能够显著获益。2025 WCLC大会上，我国一项肺癌一线免疫治疗多中心回顾性真实世界研究为临床实践带来了新的启示。该项研究共纳入421例经组织学或细胞学确诊的驱动基因阴性的晚期、不可切除NSCLC患者，在这些接受一线免疫治疗的患者中，共有213例发生骨转移。研究结果显示[12]，与未发生骨转移的患者相比，骨转移患者的中位PFS与OS显著缩短。在接受骨保护药物治疗的患者中，地舒单抗组（92例）与对照组（121例）的基线特征相对均衡。结果表明，地舒单抗组在生存结局方面显著优于对照组：中位PFS为12.6个月 vs 8.0个月（p=0.002），中位OS为25.7个月 vs 14.0个月（p<0.001）。亚组分析进一步证实，地舒单抗在大多数临床亚组中均展现出生存优势。在安全性方面，从开始使用骨保护药物至发生SRE的中位时间，在地舒单抗组尚未达到，而在对照组为40.43个月（95% CI未估计），两组差异同样无统计学意义（p>0.05）。
鉴于此，临床在晚期肺癌患者使用免疫治疗时需要关注骨转移情况，一旦发现骨转移无论症状与否，需尽早联合地舒单抗，不仅能延缓SRE，还可能优化免疫治疗效果，带来更长的生存获益。可以说，地舒单抗正在从传统的骨保护药物，逐步成为全身系统治疗中不可或缺的一部分。此外，NCCN指南及ESMO指南均指出[13]，治疗晚期肺癌骨转移时可以在免疫治疗的过程中联合应用地舒单抗。然而，鉴于现有证据多源自小型回顾性临床研究，未来仍需大规模、多中心的随机临床试验来验证其长期疗效和安全性，为临床提供更高级别的循证医学证据。
综上，伴随临床对骨转移认知的不断升级，地舒单抗治疗骨转移的获益也从局部走向全身，从SRE走向PFS、OS等。结合现有证据，若无相关禁忌，确诊骨转移后立刻联合地舒单抗，有望为骨转移患者带来局部和全身的全面获益。也期待随着更大样本、更多前瞻性研究的验证，临床可进一步深入探索地舒单抗与免疫治疗协同获益的潜力，为晚期肺癌患者带来更加全面和精准的治疗方案。
1. 肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）中国肺癌杂志. 2019,22(4):187-207.
2. 中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）. 中国胸心血管外科临床杂志. 2024，31（5）：643-653.
3. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer, 2004, 100(12): 2613-2621.
4. Hernandez RK, Wade SW, Lyman GH, et al. Incidence of bone metastases in patients with solid tumors: analysis of oncology electronic medical records in the United States. BMC Cancer, 2018, 18(1): 44.
5. Tsuya A, Kurata T, Tamura K, et al. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer, 2007, 57(2): 229-232.
6. David H. Henry et al. Randomized, Double-Blind Study of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Cancer (Excluding Breast and Prostate Cancer) or Multiple Myeloma. J Clin Oncol 29, 1125-1132(2011).
7. Ko HW, Chiu CT, Wang CL, et al. Overall Survival Improvement in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer and Bone Metastasis Treated with Denosumab. Cancers. 2022;14(14):3470.
8. J. Zhou, J. Qu, N. Liu, et al. Anti-PD-1 Therapy Plus Denosumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with Bone Metastases: A Single-Centre, Retrospective Study in China. 2024 WCLC, EP.11A.03.
9. CSCO. 非小细胞肺癌诊疗指南. 2025.
10. Coleman R, Body JJ, Aapro M, et al. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2014 Sep:25 Suppl 3:iii124-37.
11. Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.
12. Nomogram and Effectiveness of Bone-Modifying Agents in Advanced Driver-Negative NSCLC: A Retrospective Real-World Study. 2025 WCLC P1.11.28
13. 朱志朋,等.地舒单抗联合免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌骨转移中的临床研究进展.中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(05):528-534.
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