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黄刚教授：泽布替尼初战双病告捷！CLL/SLL与WM患者获高缓解与持久生存

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）均属于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。虽然二者在临床特征及诊疗需求上各有侧重，但肿瘤细胞的发生与发展均依赖B细胞受体（BCR）信号通路的持续活化。而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）正是介导BCR信号通路异常激活的核心分子，这使其成为CLL/SLL与WM共同且关键的治疗靶点。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过分子结构优化，实现了对BTK高选择性且更持久的抑制。在多项针对惰性B-NHL的研究中^{[1, 2]}，泽布替尼已展现出优异的疗效与可控的安全性。为进一步验证其在CLL/SLL与WM患者中的治疗价值，BGB-3111-111研究评估了泽布替尼在初治（TN）或复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者与TN或R/R WM患者中的疗效与安全性^[3]。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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覆盖TN或R/R人群：泽布替尼在CLL/SLL与WM患者中疗效安全双优

BGB-3111-111研究是一项多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04172246），纳入年龄≥20岁、器官功能良好、ECOG评分为0~2分、确诊为TN或R/R CLL/SLL及WM的患者。研究的排除标准包括既往接受过异基因造血干细胞移植、既往接受过BCR抑制剂或BCL-2抑制剂治疗的患者。

入组患者持续接受泽布替尼160mg口服治疗，每日两次，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性。研究的主要终点为总缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、总生存期（OS）和安全性。

截至2023年5月10日，该研究共纳入40例患者（表1），其中包括19例CLL/SLL患者（14例TN患者，5例R/R患者）和21例WM患者（13例TN患者，8例R/R患者）。CLL/SLL患者和WM患者的中位年龄分别为71岁（范围38~77岁）和69岁（范围37~83岁）。R/R CLL/SLL和WM患者既往接受治疗线数的中位数分别为2（范围1~4）和3.5（范围1~8）。

表1.入组患者的基线特征

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在WM患者中，通过NGS检测发现，17例（81.0%）患者存在MYD88 L265P突变，4例（19.0%）患者存在CXCR4 WHIM突变；在CLL/SLL患者中，通过FISH检测，未发现存在del(17p)的患者，12例（63.2%）患者存在IGHV突变。

疗效方面，TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的中位随访时间分别为28.0个月和18.4个月，TN、R/R及整体CLL/SLL患者的ORR（伴淋巴细胞增多的部分缓解[PR-L]及以上）均为100%（图1）。

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图1.CLL/SLL患者的缓解情况

在19例疗效可评估的WM患者中，TN WM组和R/R WM组的中位随访时间分别为26.8个月和26.9个月，TN WM组的ORR（轻微缓解[MR]及以上）为92.3%，R/R WM组的ORR为100%，整体WM患者的ORR为94.7%。其中，TN WM组和R/R WM组的主要缓解率（PR及以上）分别为76.9%和83.3%；TN WM组和R/R WM组达到≥非常好的PR（VGPR）的患者比例分别为30.8%和66.7%（图2）。

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图2.WM患者的缓解情况

TN CLL/SLL组的中位DoR未达到，R/R CLL/SLL组的中位DoR为23.3个月。TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的12个月无事件发生率分别为64.3%（95%CI: 34.3%~83.3%）和100%。TN WM组和R/R WM组的中位DoR均未达到，且两组的12个月无事件发生率均为100%。

TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的中位TTR（达到PR-L及以上的时间）均为2.8个月。TN WM组和R/R WM组的中位TTR（达到MR及以上的时间）分别为2.3个月和2.7个月。

TN CLL/SLL组的12个月和24个月PFS率分别为85.7%（95%CI: 53.9%~96.2%）和71.4%（95%CI: 40.6%~88.2%）；R/R CLL/SLL组的12个月和24个月PFS率均为100%（图3）。

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图3.CLL/SLL患者的PFS情况

TN WM组的12个月和24个月PFS率分别为92.3%和83.9%（95%CI: 49.4%~95.7%）；R/R WM组12个月和24个月PFS率均为100%（图4）。

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图4.WM患者的PFS情况

TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的12个月OS率均为100%，24个月OS率分别为92.9%（95%CI: 59.1%~99.0%）和100%。TN WM组的12个月OS率为100%，R/R WM组的24个月OS率为83.3%（95%CI: 27.3%~97.5%）。

安全性方面，所有入组患者的中位治疗持续时间为23.8个月，其中96.4%的患者发生过≥1次治疗期间出现的AE（TEAE）。研究中最常见的TEAE包括血小板减少（18.2%）、发热（18.2%）、COVID-19（14.5%）和中性粒细胞减少（12.7%）；最常见的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少（10.9%）、血小板计减少（9.1%）、COVID-19（3.6%）和食欲减退（3.6%）。此外，2例（3.6%）患者发生房颤，且均为＜3级TEAE。

综上所述，泽布替尼在CLL/SLL或WM患者中具有较高的缓解率与持久的疾病控制效果，且总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。整体研究结果支持泽布替尼作为CLL/SLL及WM患者的重要治疗选择。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

黄刚教授点评：
CLL/SLL与WM同属于惰性B-NHL。前者多见于老年群体，病程呈现高度异质性；后者因单克隆IgM增高，患者常继发贫血、高黏滞综合征，显著降低了其生活质量。虽然CLL/SLL和WM的临床表现各异，但二者的发生与发展均依赖BCR信号通路的持续激活。BTK作为该通路的核心枢纽，是这两类疾病共同的治疗靶点。

尽管一代BTK抑制剂的出现改善了CLL/SLL和WM患者的预后，但其相关脱靶效应限制了患者长期用药的依从性。同时，针对这两类疾病的高质量临床数据相对稀缺，现有治疗手段难以全面覆盖多样化的临床需求。因此，探索兼具疗效与安全性，且能覆盖更广泛人群的BTK抑制剂，一直是临床研究的重要方向。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，已在前期研究中展现出对惰性B-NHL良好的治疗潜力。而BGB-3111-111研究结果的出炉，更是为其在CLL/SLL与WM患者中的应用提供了关键循证支持。

从疗效数据来看，泽布替尼治疗CLL/SLL患者，无论TN、R/R还是整体人群，ORR均达100%，这意味着所有患者均可从治疗中获得一定程度的疾病控制。同时，TN组的中位DoR未达到，R/R组的中位DoR达23.3个月；R/R组的12个月和24个月的PFS率均达到100%。这些数据充分体现了泽布替尼为CLL/SLL患者带来持久的疾病控制效果。

而在WM患者中，整体ORR达94.7%；R/R组中，ORR同样高达100%，这一数据显著优于传统治疗方案。更关键的是，81.0%的WM患者存在MYD88 L265P突变。这类患者往往治疗难度较大，而泽布替尼仍能为其带来高缓解率，进一步证实了泽布替尼的治疗潜力。

此外，CLL/SLL组与WM组的TTR均较短，意味着患者经泽布替尼治疗可快速获益，有助于及时改善症状、提升生活质量。

安全性方面，从治疗持续时间来看，所有患者的中位治疗达23.8个月，反映出CLL/SLL与WM患者对泽布替尼的耐受性良好。研究中最常见的TEAE为血小板减少、发热等，且多为轻中度。尤为注意的是，在该研究中仅2例（3.6%）患者发生房颤，且均为＜3级。这一安全谱特征对临床意义重大，说明泽布替尼大幅降低了因TEAE导致的治疗中断风险，可使CLL/SLL与WM患者更持续地从靶向治疗中获益，尤其适合老年、合并基础疾病的患者。综合来看，BGB-3111-111研究充分证实了泽布替尼在CLL/SLL与WM患者中高缓解率、持久获益、良好安全性的优势。这一研究结果，让临床医生在为不同治疗线数的CLL/SLL和WM患者制定治疗方案时，有了可靠的循证依据。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Dimopoulos MA, Opat S, D'Sa S, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: final analysis from the randomized phase III ASPEN study. J Clin Oncol 2023:JCO. 22.02830.
[3] Izutsu K., Ishikawa T., Shimada K. et al. Zanubrutinib in Japanese treatment-naive and relapsed/refractory patients with Waldenström macroglobulinemia and CLL/SLL. Int J Hematol. 2025;121, 483–493.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally