首页 > 文章详情

魏小磊教授：推动WM精准治疗发展——泽布替尼为不同基因型患者带来显著临床获益

11月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其病理特征为骨髓中淋巴浆细胞浸润及外周血中单克隆免疫球蛋白M（IgM）升高。在分子层面，WM患者常伴随多种基因突变，以MYD88、CXCR4和TP53突变较为常见。上述遗传学改变不仅参与疾病的发病机制，也在很大程度上影响治疗反应与疾病进展，成为WM临床管理中长期面临的关键挑战。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用显著改变了WM的治疗格局。作为新一代BTKi，泽布替尼通过分子结构优化，实现了对BTK靶点更强效的抑制，为WM患者，特别是携带高危基因突变的患者带来了新的希望。Ⅲ期ASPEN研究头对头比较了泽布替尼和一代BTKi在WM患者中的疗效^[1]。基于该研究人群，后续开展的一项事后生物标志物分析，评估了不同基线基因变异状态对泽布替尼和一代BTKi疗效的影响^[2]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

图片1.png

VGPR率优势显著：泽布替尼实现多基因型WM患者的广泛治疗覆盖

Ⅲ期ASPEN研究（NCT03053440）入组了MYD88突变型WM患者，并随机分配至泽布替尼或一代BTKi组；并将28例MYD88野生型患者纳入一个单独的队列。

该研究作为一项事后分析，采用二代测序技术（NGS），分析了190例MYD88突变型患者（其中98例患者接受泽布替尼治疗，92例患者接受一代BTKi治疗）和20例MYD88野生型患者的治疗前骨髓样本。研究者对全部210例患者进行的基线基因谱分析显示，MYD88L265P突变最为常见。同时，研究者也观察到CXCR4、TP53、ARID1A和TERT的突变，突变率分别为25.7%、24.8%、15.7%和9.0%。

为了评估MYD88突变型WM患者中遗传改变与BTK临床疗效的关联，研究者对MYD88突变型患者（n = 190）进行了汇总分析。分析结果显示，相较于野生型患者，携带常见突变的患者非常好的部分缓解（VGPR）+完全缓解（CR）率普遍较低，中位至缓解时间亦较长。单因素分析显示，与野生型患者相比，CXCR4突变和TERT突变患者分别与较低的VGPR+CR率和较低的主要缓解率（MRR）相关。多因素分析进一步显示，CXCR4突变患者的VGPR+CR率显著低于野生型患者（17.0% vs 37.2%；P = 0.020），而TP53突变则与较差的无进展生存期（PFS）相关（P = 0.008）。

此外，在20例MYD88野生型患者中，4例携带TP53突变患者的MRR、VGPR+CR率及12个月PFS率，均低于TP53野生型患者。

研究者进一步对接受泽布替尼与一代BTKi治疗的WM患者进行了多变量分析，以评估不同BTKi对携带CXCR4突变、TP53突变和TERT突变的MYD88突变型患者的疗效。分析结果显示，与一代BTKi相比，接受泽布替尼治疗的CXCR4移码突变患者具有更优的VGPR+CR率（26.3% vs 0%；P = 0.06），但两组的MRR相似（73.7% vs 85.7%）。而在CXCR4无义突变患者中，与一代BTKi相比，接受泽布替尼治疗的患者具有更优的MRR（85.7% vs 53.8%；P = 0.09），但两组的VGPR+CR率相似（14.3% vs 15.4%）。在CXCR4亚组中，泽布替尼治疗均展现出较短的中位至缓解时间。

在生存情况方面，在接受泽布替尼治疗的患者中，CXCR4突变状态未显著影响PFS（CXCR4无义：HR，0.67；P = 0.60；CXCR4移码：HR, 0.62；P = 0.473）。与一代BTKi治疗相比，泽布替尼治疗在CXCR4无义突变（P = 0.09）、CXCR4移码突变（P = 0.07）和CXCR4野生型（P = 0.32）患者中均具有更优的PFS获益趋势。

研究还发现，在接受一代BTKi治疗的患者中，TP53突变与较低的MRR（P = 0.04）和VGPR+CR率趋势（P = 0.20）显著相关；而在接受泽布替尼治疗的患者中，TP53突变和TP53野生型患者之间的MRR（P = 0.98）和VGPR+CR率（P = 0.64）相似。进一步通过校正TERT与CXCR4突变状态的逻辑回归模型分析显示，在TP53突变患者中，泽布替尼组的VGPR+CR率（34.6% vs 13.6%；P < 0.05）和MRR（80.8% vs 63.6%；P = 0.11）均优于一代BTKi组。

综上所述，携带MYD88、CXCR4和TP53突变的WM患者预后通常较差。而在携带此类突变的WM患者中，泽布替尼展现出优于一代BTKi的治疗效果，且其疗效不受上述基因突变状态的影响。因此，在制定WM患者的BTKi治疗策略时，将MYD88、CXCR4和TP53突变状态纳入基因组学指导的诊疗路径，具有重要的临床意义。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

WM作为一种惰性B细胞淋巴瘤，其治疗在过去长期依赖于免疫化疗手段。随着对疾病分子机制的深入探索，临床上逐渐认识到MYD88、CXCR4及TP53等关键基因突变不仅在发病机制中扮演重要角色，也显著影响治疗反应与长期预后。尤其对于携带CXCR4或TP53突变的患者，传统治疗往往效果有限，疾病进展风险相对较高，成为当前WM临床管理中的重要挑战。

在此背景下，泽布替尼为WM患者提供了新的治疗选择。作为新一代BTKi，泽布替尼凭借其精准的靶点抑制能力和优化的药代动力学特性，不仅能够实现对BTK靶点更强效且持续的抑制，同时也展现出更优的安全耐受性。这些药理优势为其在WM治疗中的应用奠定了理论基础。

III期ASPEN临床研究作为一项头对头比较泽布替尼与一代BTKi的临床试验，其初步结果已证实了泽布替尼的显著疗效。而本次事后生物标志物分析，则进一步利用NGS技术，深入探索了不同基因变异对治疗效果的影响，为理解BTKi疗效与基因型之间的关系提供了重要依据。

从疗效数据来看，该项分析结果颇具启发性。在传统上认为预后不佳的CXCR4突变患者中，泽布替尼展现出令人鼓舞的治疗效果。具体而言，在CXCR4移码突变患者中，泽布替尼组的VGPR+CR率达到26.3%，而一代BTKi组未见此类深度缓解。更值得注意的是，在不同类型的CXCR4突变（包括移码和无义突变）患者中，泽布替尼治疗均展现出持久的PFS获益趋势，且其疗效不受CXCR4突变类型的影响，这表明泽布替尼在不同CXCR4突变亚型中均能保持稳定的疗效。

在另一个关键突变TP53方面，研究结果同样具有重要意义。数据分析表明，TP53突变对泽布替尼疗效的影响相对有限。在TP53突变患者中，泽布替尼组的VGPR+CR率达到34.6%，较第一代BTKi组（13.6%）提高超过两倍。这一结果提示，泽布替尼可能在一定程度上克服TP53突变带来的预后不良影响，为这类治疗难度较大的患者提供了更有效的治疗选择。

总之，该项生物标志物分析推动了WM治疗向更精准的方向发展。其核心价值在于证实，泽布替尼不仅在整体WM患者中表现出优异的疗效，更重要的是，在携带CXCR4或TP53等高风险基因突变的患者中，仍能提供显著的深度缓解和生存获益，为突破高危基因突变带来的治疗困境提供了解决途径。

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[2] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. Biomarker analysis of the ASPEN study comparing zanubrutinib with ibrutinib for patients with Waldenström macroglobulinemia. Blood Adv 2024; 8 (7): 1639–1650.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally