随着免疫检查点抑制剂（ICI）的问世，肿瘤的免疫治疗取得了突破性的进展。ICI能够通过激活宿主的免疫系统，利用机体自身免疫功能来杀伤肿瘤细胞。近年来，ICI在包括乳腺癌以内的多种实体瘤或血液系统肿瘤中取得了显著的疗效。其中，在三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗中，多项临床试验已证实ICI的疗效和安全性。为了指导临床上更好地应用ICI治疗TNBC，中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专家委员会和中国初级卫生保健基金会乳腺癌专业委员会组织国内相关专家，参考国内外相关指南、专家共识和近年来发表的重要参考文献，结合我国部分乳腺中心、肿瘤中心的数据和临床经验，经过专家组讨论，形成本共识，以指导临床医师合理用药，进一步规范诊疗行为
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专家委员会,中国初级卫生保健基金会乳腺癌专业委员会. 三阴性乳腺癌免疫检查点抑制剂临床应用专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志,2025,105(38)：3394-3406.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20250411-00895
三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的15%~ 20%，具有侵袭性强、复发率高以及预后差等特征［1］。TNBC患者的雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER‑2）表达均为阴性，这使得传统的内分泌治疗和抗HER‑2靶向治疗均对其无效。因此，探索治疗TNBC潜在分子靶点显得尤为重要。近年来的研究表明，相较于其他类型的乳腺癌，TNBC呈现出更高的肿瘤突变负荷（TMB）、更多的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和更高的程序性细胞死亡配体‑1（PD‑L1）阳性率等，这些特征表明，TNBC更有可能从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益。
在乳腺癌领域，近年来被广泛应用的ICI治疗靶点包括程序性细胞死亡受体‑1（PD‑1）及PD‑L1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原‑4（CTLA‑4），以及PD‑1/PD‑L1和CTLA‑4的双重阻断ICI双抗。其中，PD‑1/PD‑L1单克隆抗体是近年来针对TNBC患者研究最多且疗效较为显著的药物之一。目前上市的ICI包括PD‑1抑制剂（帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、赛帕利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗、恩朗苏拜单抗、多塔利单抗、西米普利单抗、诺法利单抗）、PD‑L1抑制剂（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、恩沃利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、索卡佐利单抗、贝莫苏拜单抗、阿维鲁单抗）、CTLA‑4抑制剂（伊匹木单抗、曲美木单抗）、PD‑1/CTLA‑4抑制剂（卡度尼利单抗、艾帕洛利托沃瑞利单抗）、PD‑1/血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（依沃西单抗）。目前，帕博利珠单抗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于PD‑L1阳性、综合阳性评分（CPS）≥20的早期高危TNBC患者，联合化疗，新辅助联合术后单药辅助治疗，而特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇则经NMPA批准用于PD‑L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性TNBC。免疫治疗方案在临床应用时需要综合考虑适应证和可及性等因素。专家组针对PD‑1/ PD‑L1抑制剂在TNBC新辅助治疗、辅助治疗及晚期解救治疗中的临床应用进行了深入讨论，并形成了本共识。
共识制订方法学
本共识由中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专家委员会和中国初级卫生保健基金会乳腺癌专业委员会牵头组织编写，联合相关领域专家共同完成。通过问卷调查和研讨，明确制订本共识的必要性，并围绕TNBC免疫治疗现状，提出了新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗治疗中ICI适用人群、疗效、安全性、不良反应和生物标志物等关键问题。在PubMed、万方数据库和中国知网等数据库以“triple negative breast cancer”“treatment”“checkpoint inhibitor”“immune”“三阴性乳腺癌”“治疗”“免疫检查点抑制剂”等为关键词检索2000年1月至2025年1月期间发表的相关文献，获取TNBC免疫治疗的全部文献信息。组建由49位专家（涵盖乳腺外科、乳腺内科和肿瘤科）组成的共识编写团队，经过8次线上和1次线下会议，深入探讨共识的框架和临床治疗难点。按照关键问题完成分工后，由4名成员分别执笔各部分内容，然后进行整理和精简成文。参照牛津大学循证医学中心临床证据水平分级，形成不同强度的推荐意见（表1）。最后由该49名专家对共识的关键性问题进行线上投票表决。本指南已在国际实践指南注册平台注册（注册号：PREPARE‑2025CN787）。
表1 本共识采用临床证据水平分级和推荐级别
ICI在TNBC中的临床应用
PD‑1/PD‑L1抑制剂在TNBC新辅助治疗中的应用
既往已开展大量临床研究探讨了PD‑1/ PD‑L1抑制剂在早期TNBC中的应用效果。Ⅰb期研究KEYNOTE‑173最早探索了帕博利珠单抗联合新辅助化疗在高危、早期、非转移性TNBC患者中的安全性和初步抗肿瘤活性［2］，其初步结果显示，帕博利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的病理完全缓解（pCR）率达到60%，且PD‑L1的CPS、治疗前与治疗中的肿瘤间质浸润淋巴细胞（sTIL）与pCR率显著相关。GeparNuevo研究探索了度伐利尤单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+表柔比星/环磷酰胺方案在TNBC新辅助nabP‑EC方案中的疗效，结果显示，度伐利尤单抗联合化疗产生了更高的pCR率（53.4% 比 44.2%，OR=1.53，95%CI：0.82~2.84，P= 0.182），而且可显著改善患者的长期生存：3年无侵袭性疾病生存率（iDFS）提升了8.4%（85.6%比77.2%，HR=0.48，95%CI：0.24~0.97，P=0.039 8），3年远处无病生存率（DDFS）提升了13.3%（91.7%比78.4%，HR=0.48，95%CI：0.24-0.97，P=0.039 8），3年总生存率提升了11.7%（95.2%比83.5%，HR=0.48，95%CI：0.24~0.97，P=0.039 8）［3］。NeoTRIPaPDL1研究在接受卡铂+白蛋白结合型紫杉醇新辅助化疗的基础上联合阿替利珠单抗后，患者并未显著提高pCR 率（43.5% 比 40.8%，OR=1.11，95%CI：0.69~ 1.79，P=0.066）［4］。IMpassion 031 研究显示阿替利珠单抗联合新辅助化疗（白蛋白结合型紫杉醇，序贯阿霉素+环磷酰胺）组在意向性分析（ITT）人群（57.6%比41.1%，单侧P=0.004 4）和PD‑L1阳性患者（68.8%比49.3%，P=0.021）中的pCR率都得到了大幅提高；长期随访也显示阿替利珠单抗组的无事件生存期（EFS）、无疾病生存期（DFS）、总生存期（OS）更长［5］。总的来说，在TNBC患者新辅助治疗中使用阿替利珠单抗可以显著提高pCR率。KEYNOTE‑522研究表明帕博利珠单抗联合化疗（卡铂+紫杉醇序贯多柔比星/表柔比星+环磷酰胺）的pCR率达到64.8%，而对照组为51.2%（95%CI：5.4~21.8，P<0.001），且不管PD‑L1表达状态均能够显著提高患者的pCR率［6］。更多的亚组分析显示，肿瘤负荷越大，疾病分期越晚，淋巴结阳性的患者，使用帕博利珠单抗联合治疗获益更多。此外，新辅助术后患者继续行帕博利珠单抗辅助治疗，长期随访数据也表明，帕博利珠单抗联合化疗组的5年EFS率为81.2%，对照组为72.2%（HR=0.61，95%CI：0.46~0.82，P<0.001）；5 年总生存率分别为86.6%（95%CI：84.0%~88.8%）和 81.7%（95%CI：77.5%~ 85.2%，P=0.002）［7］。基于KEYNOTE‑522双终点都取得了阳性结果，2024年美国FDA已批准帕博利珠单抗用于高危早期TNBC患者的新辅助治疗。CamRelief研究评估了卡瑞利珠单抗与安慰剂联合化疗作为新辅助方案治疗早期或局部晚期TNBC的疗效和安全性［8］。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组pCR率为56.8%（95%CI：50.0~63.4），安慰剂联合化疗组为44.7%（95%CI：38.0~51.6），提高12.1%（95%CI：3.3~21.2；单侧P=0.003 8）。该研究结果提示在早期或局部晚期TNBC患者中，新辅助化疗中加入卡瑞利珠单抗可显著提高pCR率。NeoTENNIS探索了一种新型的新辅助化学免疫治疗方案，患者接受了4个周期的表柔比星‑环磷酰胺治疗，每2周1次，随后每3周1次的特瑞普利单抗（240 mg）联合每周1次的白蛋白结合型紫杉醇治疗，持续12周，降阶梯治疗早期TNBC。研究对象为未曾接受化疗或免疫治疗的ⅡA~ⅢC期TNBC女性患者。研究共入组70例患者，其中66例患者顺利完成治疗，并接受手术。结果显示，pCR和乳腺pCR患者比例分别达55.7%（95%CI：43.3~67.6）和58.6%（95%CI：43.3~67.6）；达到残余肿瘤负荷0/1 级和Miller‑Payne 分级5级的患者比例分别为65.7% 和58.6%。治疗结束后，18.6%的患者达到完全缓解（CR），74.3%的患者达到部分缓解（PR），总人群客观缓解率（ORR）高达92.9%［9］。 该研究证实，蒽环序贯紫衫类联合特瑞普利单抗的降阶梯也可作为早期TNBC新辅助治疗方案，这为无法适用含铂化疗的早期TNBC患者提供了切实可行的新治疗选择。
推荐意见1：对于早期高危（淋巴结阳性或T2~ 4/N0）的TNBC患者，在新辅助方案中推荐PD‑1抑制剂联合化疗，新辅助已使用PD‑1抑制剂者，继续PD‑1抑制剂满1年，但需考虑药物适应证和可及性。（1A，强推荐）
PD‑1/PD‑L1抑制剂在TNBC辅助治疗中的应用
针对PD‑1/PD‑L1抑制剂在TNBC辅助治疗中的临床应用也备受关注。IMpassion 030研究探索了阿替利珠单抗联合蒽环/紫杉类为基础的辅助化疗与单独化疗作为Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者术后辅助治疗的疗效和安全性［10］。两组分别观察到127例和112 例iDFS事件（HR=1.12），提示在TNBC患者的辅助化疗基础上增加阿替利珠单抗不会改善iDFS。在PD‑L1阳性亚组及淋巴结阳性TNBC患者中也观察到相似的结果。A‑BRAVE研究探索了新辅助化疗后有残留病灶或在初次手术和辅助化疗后有复发高风险的TNBC患者后续采用阿维鲁单抗辅助治疗1年与观察组的疗效差异，研究最终并未达到主要研究终点DFS（3年DFS率，68.3%比63.2%，HR=0.81，95%CI：0.61~1.09，P=0.172），但次要终点OS则在阿维鲁单抗组有获益，总死亡风险降低了34%（3年总生存率，84.8%比76.3%，HR= 0.66，95%CI：0.45~0.97，P=0.035）［11］。另一项Ⅲ期试验（SWOG S1418）评估帕博利珠单抗在新辅助化疗后有残余病灶或阳性淋巴结的TNBC患者在辅助治疗中的有效性和安全性［12］。主要研究终点是iDFS，次要研究终点是OS、远处无复发生存期和安全性，该研究尚未完成招募。
推荐意见2：鉴于当前针对免疫治疗在TNBC辅助治疗的大样本、随机临床对照研究较为缺乏，临床研究数量有限，大部分专家不推荐将PD‑1/ PD‑L1抑制剂作为TNBC辅助治疗的选择。（1A，强推荐）
（三）PD‑1/PD‑L1 抑制剂在晚期TNBC一线治疗中的应用
1. 单药治疗：在晚期TNBC的一线治疗中，PD‑1/PD‑L1 抑制剂单药治疗的研究相对较少。
KEYNOTE‑086研究中，帕博利珠单抗单药治疗晚期TNBC的结果显示，ORR为21.4%，中位缓解持续时间10.4个月，中位无进展生存期（PFS）为2.1个月，而中位OS达到18个月［13］。在另一项Ⅰa期研究中，阿替利珠单抗单药治疗晚期TNBC患者，中位缓解持续时间为21个月，1年总生存率为41%，3年总生存率为22%，且一线治疗的ORR为26%，高于后线治疗11%，但中位OS仅为9.3个月［14］。
推荐意见3：尽管PD‑1/PD‑L1抑制剂单药治疗晚期TNBC患者获益有限，但对于存在基础病、体能差、不能耐受化疗或者化疗不敏感且无靶向治疗的特定TNBC患者，尤其是治疗可能有响应的患者，可建议使用PD‑1/PD‑L1抑制剂进行单药治疗。（单药治疗共识度：4，弱推荐；更倾向联合治疗共识度：2B，中度推荐）
2. 联合化疗：多项临床研究发现ICI和化疗具有协同作用。IMpassion130是最先证实免疫治疗在晚期TNBC一线治疗有效的Ⅲ期临床研究［15］。该研究显示，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇组相比于安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇组延长了PFS（7.2 比 5.5 个月，HR=0.8，95%CI：0.69~ 0.92，P=0.002）。在PD‑L1阳性队列中，PFS的差异更明显（7.5 比 5.0 个月，HR=0.62，95%CI：0.49~ 0.78，P<0.001）。两组的OS分别为21.0和18.7个月（HR=0.87，95%CI：0.75~1.02，P=0.077 0），差异无统计学意义。但在PD‑L1阳性患者中，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇组的中位OS显示出有7.5个月数值上的优势，分别为25.4和17.9个月（HR=0.67；95%CI：0.53~0.86），但差异无统计学意义［16］。另一项IMpassion131研究探讨了阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗晚期一线TNBC患者疗效，但未获得预期的阳性结果。该研究结果显示，联合阿替利珠单抗后，中位PFS略有增加（5.7比5.6个月，HR=0.86，95%CI：0.70~1.05），而中位OS则有所下降（19.2比22.8个月）［17］。同样地，IMpassion132研究纳入了接受标准蒽环类药物和紫杉烷（新）辅助化疗后≤ 12个月复发的TNBC患者，旨在探究阿替利珠单抗在化疗（卡培他滨或吉西他滨/卡铂）基础上能否进一步提高疗效。遗憾的是，该研究也未获得阳性结果。在PD‑L1阳性人群中，阿替利珠单抗联合化疗并未提升OS（12.1比11.2个月，HR=0.93，95%CI：0.73~1.20，P=0.59），两组间差异无统计学意义［18］。
Keynote355研究探索了帕博利珠单抗联合不同化疗方案（研究者选择的白蛋白结合型紫杉醇，紫杉醇或吉西他滨/卡铂）与安慰剂+化疗方案一线治疗晚期TNBC的疗效［19］，结果显示，在PD‑L1阳性（CPS≥10）患者中，帕博利珠单抗组的中位PFS和OS 更优（PFS：9.7 比 5.6 个月，HR=0.65，95%CI：0.49~0.86，P=0.001 2；OS：23.0 比 16.1 个月，HR= 0.73，95%CI：0.55~0.95，P=0.018 5）。在PD‑L1阳性（CPS≥1）患者中，虽然帕博利珠单抗联合化疗改善了PFS（7.6比5.6个月，HR=0.74，95%CI：0.61~0.90，P=0.001 4）和 OS（17.6 比 16.0 个 月 ，HR=0.86，95%CI：0.72~1.04，P=0.112 5），但结果并未达到预设的统计学差异［20］。TORCHLIGHT研究比较了特瑞普利单抗或安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇在晚期TNBC患者一线治疗中的疗效和安全性，研究结果显示，特瑞普利单抗显著延长PD‑L1阳性（CPS≥1）患者的 PFS（8.4 比 5.6 个月，HR=0.65，95%CI：0.470~0.906，P=0.010 2）和OS（32.8比19.5个月，HR=0.62，95%CI：0.414~0.914，P=0.014 8）。在总人群中，特瑞普利单抗组的PFS（8.4比6.9个月，HR=0.77，95%CI：0.602~0.994，P=0.044 5）和 OS（33.1 比23.5 个月，HR=0.69，95%CI：0.513~0.932，P=0.014 5）也有显著改善［21］。
推荐意见4：推荐化疗联合PD‑1抑制剂用于晚期TNBC一线治疗。在选择治疗方案时，需综合考量药物组合的有效性，同时兼顾患者的PD‑L1表达状态，以制定个体化治疗策略。（1A，强推荐）
PD‑1/PD‑L1抑制剂在晚期TNBC二线或以后治疗中的应用
1. 单药治疗：KEYNOTE‑086研究中，帕博利珠单抗作为二线及以后治疗晚期TNBC的单药治疗，ORR为5.3%，PD‑L1阳性亚组为5.7%；疾病控制率（DCR）为7.6%，PD‑L1阳性亚组为9.5%；中位PFS为2.0个月，PD‑L1阳性亚组为2.0个月；中位OS为9 个 月，PD‑L1 阳 性 亚 组 为 8.8 个 月［22］。KEYNOTE‑012研究的TNBC队列显示，帕博利珠单抗单药治疗PD‑L1阳性TNBC的ORR为18.5%，PFS 为1.9个月，OS为10.2个月，1年总生存率为41.1%［23］。TAPUR研究显示帕博利珠单抗单药后线治疗高肿瘤突变负荷（HTMB）TNBC患者的PFS为10.6 周，中位OS为30.6周［24］。除此之外，在KEYNOTE‑119研究中，帕博利珠单抗对比医师选择的单药化疗方案治疗后线TNBC患者并未取得预期的研究结果［25］。帕博利珠单抗组的OS在总人群、CPS≥10、CPS≥1的人群中均未显示出对化疗组的延长；仅在CPS≥20的人群中帕博利珠单抗组的中位OS比传统化疗延长了2.4个月（14.9比12.5个月，HR=0.58，95%CI：0.38~0.88）。在中位 PFS 方面，免疫治疗相对化疗也并未显示出优势，仅在持续缓解时间上取得了一定的优势，这在一定程度上反映了乳腺癌“冷免疫肿瘤”的特性。此外，JAVELIN篮式试验和TONIC研究提示阿维鲁单抗和纳武利尤单抗对晚期TNBC患者二线或后线治疗的疗效欠佳。
推荐意见5：PD‑1/PD‑L1抑制剂作为单药治疗二线及以后晚期TNBC的疗效有限，临床选择更倾向于联合治疗策略，以提高患者的生存获益。（单药治疗共识度：4，弱推荐；更倾向联合治疗共识度：2B，中度推荐）
2. 联合治疗：在晚期TNBC患者的二线及以后治疗中，ICI联合治疗临床研究主要集中于抗血管生成治疗和新型靶向治疗上。KEYNOTE‑162研究探索了帕博利珠单抗联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在晚期TNBC患者中的疗效［26］，研究结果显示，ORR为21%，DCR为49%；特别是在乳腺癌易感基因（BRCA）突变型TNBC患者中，ORR为47%。MEDIOLA研究显示，度伐利尤单抗联合PARP抑制剂（Olaparib）治疗BRCA胚系突变晚期乳腺癌患者的ORR为63.3%，中位持续缓解时间为9.2个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为20.5个月［27］。这些研究结果表明，ICI联合PAPR抑制剂治疗晚期TNBC患者的可能。此外，国内学者开展了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和艾立布林对晚期后线治疗TNBC患者的疗效研究［28］。该研究结果显示，ITT人群分析发现，该三联方案的ORR达到37.0%。6.5%和30.4%患者的最佳反应为CR或PR，DCR 为 87.0%，而临床获益率（CBR）为50.0%。在疗效评估人群中（n=44），ORR为38.6%，DCR为90.9%，CBR为52.3%。研究的中位PFS达到8.1个月。在入组的患者中，有8例患者既往曾经接受过免疫治疗，而其中2例患者在接受三联方案治疗后达到PR。这些数据表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及艾立布林对晚期TNBC患者有良好的治疗效果，相较于既往的研究可提高患者的ORR及延长患者的PFS，且既往接受过免疫治疗的患者也有望从该方案中获益。
推荐意见6：针对晚期TNBC患者的二线及更后线治疗，可优先考虑参与含有ICI的临床研究，以进一步探索更有效的联合治疗方案。（1A，强推荐）
PD‑1/PD‑L1抑制剂在晚期TNBC维持治疗中的应用
PD‑1/PD‑L1 抑制剂在晚期TNBC的维持治疗中作用的研究相对较少，但已有一些初步结果值得关注。SAFIR02‑IMMUNO研究中纳入了经6~8个周期诱导化疗后病情稳定的TNBC患者，随机接受度伐利尤单抗或化疗的维持治疗。结果显示，与化疗维持治疗相比，度伐利尤单抗显著改善TNBC患者的OS（21比14个月，HR=0.54，P=0.037 7）［29］。DORA研究探索了度伐利尤单抗联合Olaparib或Olaparib单药治疗作为铂类化疗敏感的晚期TNBC患者维持治疗的疗效。该研究共纳入45例患者，均至少接受过3周期铂类单药或联合化疗一线或二线治疗。结果显示，与单药Olaparib相比，Olaparib 联合度伐利尤单抗组PFS更长（6.1比4.0个月），但临床获益率更低（36%比44%），且OS更短（18.3比21.7个月）［30］。KEYLYNK‑009研究入组了经4~6个周期帕博利珠单抗联合化疗的诱导治疗后病情稳定的晚期TNBC患者，随后接受帕博利珠单抗联合Olaparib或帕博利珠单抗联合化疗维持治疗。结果显示，在总人群中，与帕博利珠单抗联合化疗相比，帕博利珠单抗联合Olaparib维持治疗并未显著改善PFS（5.5比5.6个月，HR=0.98，95%CI：0.72~1.33，P=0.455 6）和OS（50比54个月，HR=0.95，95%CI：0.64~1.40）。在 BRCA 突变患者中，帕博利珠单抗联合Olaparib组的PFS更长（12.4 比8.4个月，HR=0.70，95%CI：0.33~1.48），但在PD‑L1 CPS≥10的患者中PFS无获益（5.7比5.7个月 ，HR=0.92，95%CI：0.59~1.43），OS 数 据 未达到［31］。
推荐意见7：对于免疫治疗达到CR/PR/疾病稳定（SD）的患者，专家组建议在晚期TNBC患者的维持治疗中可考虑免疫治疗维持方案。未来仍需更多高质量的临床研究来进一步明确PD‑1/PD‑L1抑制剂在TNBC维持治疗中的最佳应用策略。（1A，强推荐）
免疫相关不良事件（irAE）及处理
随着ICI的快速应用，irAE也逐渐受到临床的关注。人体接受ICI治疗后，免疫系统被激活，正常组织被攻击，表现出不同的不良反应，几乎涉及所有的器官和系统。irAE可出现在治疗的任意时间，也可在治疗后数月才发生，即使停药也因迟发性毒性而出现不良反应。因此，对接受ICI治疗的患者应进行全程管理。
ICI治疗前基线检查
在ICI治疗前，应对患者进行基线检查。包括以下几个方面：一般情况：体格检查，全面询问患者的自身免疫性疾病、内分泌疾病、肺纤维化及感染性疾病（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核、新型冠状病毒、艾滋病毒等）病史；吸烟史、家族史、妊娠状态、既往接受抗肿瘤治疗的情况及用药情况；排便习惯。影像学检查：胸腹部CT检查，若需要可行特定部位的CT和（或）MRI以及骨扫描等检查。血液学检查：血常规、生化、尿常规、感染性疾病筛查（乙肝五项、丙型肝炎病毒抗体、艾滋病毒抗体和抗原等），甲状腺功能，血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素，风湿免疫相关指标等。皮肤、黏膜：常规检查，尤其是有自身免疫性皮肤病的患者。心血管：心肌酶谱、心电图、心脏彩超，必要时行心脏MRI等检查。若有其他合并疾病，应增加相关疾病检测。
irAE的分级及对应处理策略
irAE通常分为5个级别：G1为轻度毒性，G2为中度毒性，G3为重度毒性，G4为危及生命的毒性，G5为与毒性相关的死亡。在临床实践中，根据irAE的严重程度来决定是否停药或使用糖皮质激素或停止免疫抑制剂治疗：G1：可在密切监测下继续ICI治疗，但神经及一些血液系统的毒性反应除外。G2：停止ICI治疗，直到症状和（或）实验室指标恢复到1级毒性反应或更低水平；若1周仍未缓解，可给予糖皮质激素。G3：停止ICI治疗并开始使用高剂量糖皮质激素；糖皮质激素减量应持续4~6周以上；如果使用高剂量糖皮质激素48~72 h后症状没有改善，可选择英夫利昔单抗等免疫抑制剂。当症状和（或）实验室指标恢复到1级毒性反应或更低水平，可以恢复ICI治疗，但应慎重，尤其是对于治疗早期就出现不良事件的患者。同时，不推荐进行ICI剂量调整。G4：永久停止ICI治疗，同时给予高剂量糖皮质激素
不同系统irAE的表现及处理要点
1. 皮肤毒性：常见的轻微皮肤不良反应， 一般不需要患者住院处理，可以口服或外用涂抹的药物对症缓解。大多数皮肤不良反应严重程度较低且不会导致免疫治疗中止，但有研究报道，少数ICI导致的皮肤irAE表现为具有致死性的大疱性皮肤病，需要住院接受治疗，并中止ICI的使用。
2.内分泌毒性：可涉及多个器官，包括甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺等， 可表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、垂体炎、1型糖尿病和原发性肾上腺功能不全。既往研究显示内分泌不良反应的发生与治疗方案相关。使用PD‑1/PD‑L1抑制剂更容易发生甲状腺功能障碍，CTLA‑4抑制剂更容易导致垂体炎， 而CTLA‑4和PD‑1抑制剂联用则会增加肾上腺功能障碍的风险。与其他系统相似，CTLA‑4和PD‑1抑制剂的药物联用会增加不良反应的发生。免疫相关性内分泌毒性通常症状轻微， 但也会出现危及生命的情况（甲状腺危象、糖尿病酮症酸中毒等）。ICI介导的不良反应常导致内分泌器官的永久性损伤， 患者通常需要终身补充激素。目前缺少糖皮质激素长期应用治疗免疫相关内分泌不良反应的证据，但糖皮质激素可能可以减轻急性炎症，如垂体炎、肾上腺炎等。
3.消化道毒性：免疫相关消化道不良反应发生率仅次于皮肤不良反应，临床上通常表现为腹泻或结肠炎， 多发生于免疫治疗开始后的6~8周。与皮肤不良反应相似，CTLA‑4抑制剂与更高的消化道不良反应相关，CTLA‑4单药应用时，30%~40%患者出现了腹泻症状；CTLA‑4 抑制剂和PD‑1/ PD‑L1 抑制剂联用时不良反应发生率明显升高。糖皮质激素是治疗消化道不良反应的一线药物，40%~60%患者的症状可以经糖皮质激素治疗而缓解，现有证据证实英夫利西单抗可有效治疗重度结肠炎。发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能。对于严重腹泻或持续2级及以上的腹泻患者推荐结肠镜检查以进一步明确诊断。对于胃肠毒性后再次使用ICI需要根据个人具体情况平衡风险，并在多学科团队基础上讨论后决定。
4.肝脏毒性：免疫相关性肝毒性发生率低于消化道不良反应，通常症状轻微， 最常见的肝脏不良反应为谷草转氨酶和谷丙转氨酶升高，但极少数情况下很可能迅速发展为严重不良反应，甚至会危及生命。既往研究报道CTLA‑4抑制剂的免疫相关肝脏不良反应发生率估计为5%~10%，PD‑1/PD‑L1抑制剂的发生率仅为1%左右；而当CTLA‑4抑制剂和PD‑1/PD‑L1抑制剂联合应用时不良反应发生率显著升高，全级别肝脏不良反应发生率约为30%，高级别约为20%。糖皮质激素仍是肝脏不良反应的一线治疗药物，部分严重肝炎可用吗替麦考酚酯治疗。
5. 肺毒性：ICI相关性肺炎在免疫治疗过程中虽然发生率不高，但其潜在的风险和严重性不容忽视，因此临床上对此给予了高度关注和重视。由于其缺乏典型的临床症状和影像学表现，因此应用ICI治疗的患者出现新发呼吸系统症状如咳嗽、喘息、呼吸困难等，应重视并谨慎评估，首选胸部CT影像学检查。
6.肾毒性：在所有接受ICI治疗的患者中，急性肾损伤的发病率约17%，不同的药物发生率不同，发生的中位时间为3~4个月。其中，40%~87%的患者曾患或伴随肾外免疫不良反应，如皮疹、甲状腺炎、结肠炎等。在每次ICI使用之前都应该检查血清电解质、血肌酐和尿素氮，若发生严重的肾功能不全应全面停用ICI并考虑给予糖皮质激素治疗，必要时转肾内科专科治疗。
7. 其他：其他系统或器官的不良反应，包括心脏毒性、神经毒性、血液毒性、眼毒性、耳毒性等发生率较低。最新的证据显示，这些不良反应的发生率很可能高于普遍认知。如心血管毒性和神经毒性等报道发生率较低，也需要临床医师引起关注，这些不良事件在临床上诊断复杂，但又通常表现为较高级别，需要及时治疗。对于其他少见irAE诊断和管理，要求多学科团队的共同协助。
TNBC免疫治疗反应的潜在生物标志物
目前已有多个PD‑1/PD‑L1抑制剂在TNBC中获批适应证，但是免疫治疗并非对所有的患者都有效。为了实现精准肿瘤免疫治疗，关键在于通过分子标志物检测来识别适合免疫治疗的患者。目前，TNBC 潜在的生物标志物主要包括PD‑L1表达、TMB、TIL和微卫星不稳定性（MSI）/错配修复基因缺陷（dMMR）。
PD‑L1表达
PD‑L1表达在多种肿瘤中已被广泛认可为预测PD‑1/PD‑L1 抑制剂治疗疗效的有效生物标志物，包括晚期非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、食管癌和宫颈癌等。在TNBC中，KEYNOTE‑012和JAVELIN研究也表明，PD‑L1阳性的患者更有可能从免疫治疗中获益［32‑33］。IMpassion130研究中进一步证实，在PD‑L1阳性的TNBC亚组中，患者显示出了更优的PFS和OS［34］。
目前，PD‑L1表达的检测尚未有统一标准。常见的免疫组化检测方法是利用Dako Link 48和Ventana Benchmark 两个平台，包括22C3、28‑8、SP263、SP142 和73‑10检测抗体［35］。对于22C3检测，CPS是通过计算PD‑L1染色的细胞数（包括肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）与存活肿瘤细胞总数的比例×100 来确定，分数阳性定义为≥1。IMpassion130研究中使用的是Ventana SP142平台，该检测依据任何强度的PD‑L1阳性肿瘤浸润免疫细胞（IC）占据的肿瘤区域（由肿瘤细胞及相关瘤内和肿瘤周围基质组成）的百分比来评价PD‑L1的表达。研究发现TNBC中PD‑L1主要在肿瘤浸润IC上表达，IC亚组中表达比例为41%，而肿瘤细胞表达的比例为9%；IC阳性PD‑L1表达的人群包含了绝大部分肿瘤细胞阳性PD‑L1表达的患者，肿瘤细胞阳性未覆盖的患者比例仅为2%。SP142抗体增强了IC的视觉对比度，使得IC的判读更加清晰明确。在TNBC中，以IC≥1%作为最佳截断值更容易判读。因此，IC的PD‑L1表达可以很好地代表肿瘤微环境中PD‑L1的状态，IMpassion130的结果也证实了IC PD‑L1的表达对疗效的预测作用。另外，IMpassion130 的 一 项子研究评估了应用不同PD‑L1 检 测 方法的对比分析结果［36］，显示22C3（CPS≥1）、SP263（IC≥1%）和 SP142（IC≥1%）PD‑L1检测阳性率分别为80.9%、74.9%和46.4%。三种检测方法中，SP142与另2种（22C3和SP263）的一致率分别为64%和69%。SP142阳性患者是22C3或SP263阳性患者的一个亚群，但在22C3和SP263阳性患者中绝大多数免疫治疗获益的患者都是由SP142阳性的亚群所贡献。即使SP263或22C3阳性，若SP142为阴性，患者的OS还是低于SP142 阳性的患者，这提示了SP142比SP263和22C3 更适合用于筛选能从免疫治疗中获益的TNBC患者。FDA已批准了SP142检测作为阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于一线治疗PD‑L1阳性的晚期TNBC患者的伴随诊断试剂。此外，也有一些研究者提出可检测PD‑L1的mRNA表达水平作为替代，但这需要更多更广泛的证据来证实［37］ 。值得注意的是，一些PD‑L1阴性的患者也仍能从免疫治疗中获益，而一些PD‑L1阳性的患者可能对免疫治疗不敏感。这说明PD‑L1的表达只能用于定义预期能从免疫治疗中获益的患者亚群，而不是作为排除治疗患者的手段［38］。因此期待为实现统一规范的PD‑L1检测能提供更充分的数据，并探索更多的潜在生物标志物，以更精准地确定预期从免疫治疗中获益的患者亚群。
TMB
TMB是指肿瘤基因组编码区的体细胞突变数量，它在多种肿瘤中作为预测PD‑1/PD‑L1抑制剂治疗疗效的生物标志物已得到验证，包括黑色素瘤、肺癌和结直肠癌等［39‑42］。一般来说，HTMB意味着可能产生更多的新抗原，这些新抗原更容易被免疫系统识别，从而触发先天免疫反应。在这些肿瘤类型中，HTMB患者的积极反应趋势已经得到了证实。
2020年6月，FDA加速批准了PD‑1抑制剂用于TMB高于10个突变/百万碱基的DNA（mut/Mb）的实体瘤［43］。然而，TMB在乳腺癌中的作用尚存在争议。在TNBC患者中进行了一项探索TMB是否能预测免疫治疗疗效的研究，将HTMB被定义为≥ 10个非同义突变/MB，结果显示，HTMB患者的PFS明显延长（12.5比3.7个月，P=0.04），提示TMB可以作为TNBC患者免疫治疗疗效评估的一个有效的生物标志物［44］。但是，对肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库中的10 000多个病例的分析却未能支持这种相关性［45］。在TNBC亚群中，HTMB肿瘤中并没有观察到客观反应（0/10），而在低TMB肿瘤中则有20.5%（8/39）反应率。此外，GeparNuevo研究的探索性分析结果显示，HTMB水平与更高的pCR率有关（58%比38.4%，P=0.024 2），但是HTMB水平与PD‑L1 抗体治疗疗效远期生存并无相关性，表明TMB不能作为ICI用于乳腺癌的生物标志物［46］。
综合来看，结合TMB和其他特征（如PD‑L1表达、TIL、MSI/dMMR）来评估免疫检查点阻断反应将更有说服力。尽管TMB是一个有前景的生物标志物，但在乳腺癌中，尤其是TNBC，其预测价值仍需进一步研究和验证。
TIL
TIL是肿瘤免疫治疗的一个重要生物标志物，它是指聚集在肿瘤邻近组织基质周围或直接浸润到肿瘤组织中的淋巴细胞。在乳腺癌，尤其是TNBC中，TIL的水平较高，其次是HER‑2阳性乳腺癌，而激素受体阳性/HER‑2阴性患者的TIL水平相对最低。这一现象提示TIL在乳腺癌的免疫微环境中扮演着重要角色。
已有研究评估了乳腺癌的TIL水平，并揭示了其在乳腺癌的治疗和预后潜在价值，特别是在新辅助化疗中［47‑49］。除此之外，TIL也能预测TNBC的免疫治疗的反应。KEYNOTE‑086研究表明，TIL水平较高的患者使用帕博利珠单抗治疗时ORR提高［22］。同样，在KEYNOTE‑119研究中，高水平TIL的TNBC患者使用帕博利珠单抗表现出良好的临床效果［50］。然而，IMpassion 130研究则发现，只有免疫组化检测为PD‑L1阳性时，TIL阳性的TNBC患者才能从免疫治疗中获得临床益处（改善PFS和OS），这强调了多指标联合评估的重要性［51］。
为了建立TIL在TNBC免疫治疗中的预测作用，需要进一步开展大样本的临床研究。这些研究将有助于深化对TIL作为生物标志物的理解，并可能指导未来的治疗决策，使免疫治疗更加精准和有效。
MSI/dMMR
DNA错配修复（MMR）系统对维持基因组的稳定性具有重要意义。基于MMR相关基因（如MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表达状态，肿瘤可分为MMR表达缺失（dMMR）和MMR表达正常（pMMR）两种类型。dMMR肿瘤由于识别和修复突变基因方面的缺陷，往往具有更高的体细胞突变率和微卫星高度不稳定性（MSI‑H）。研究发现，dMMR/MSI‑H的肿瘤患者对ICI治疗较为敏感［52‑53］。2017年5月，FDA加速批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性、MSI‑H实体瘤的成人和儿童患者［54］。然而，在乳腺癌中，MSI‑H/dMMR发生频率较低，<2%，其作为免疫治疗疗效的生物标志物的潜力仍不明确［55］。目前，确定MSI状态是通过二代测序和聚合酶链式反应技术检测MSI序列，或基于免疫组化检测MMR蛋白表达的缺失。与转移性结直肠癌不同，乳腺癌中只有少数MSI‑H病例表现出MMR基因缺失，这导致更大的异质性［56］。因此，在乳腺癌免疫治疗中MSI的价值仍然需要开展更多的研究。
其他
另外，基于中国人群不同分子特征和治疗靶点，绘制基因图谱，对TNBC进行了“复旦分型”，指导了TNBC的精准治疗。2019年复旦大学附属肿瘤医院团队基于转录组学数据在国际上首次提出新的TNBC四种亚型（称为复旦分型）［57］。其中，免疫调节型（IM）：TIL丰富，免疫相关通路激活，免疫原性高，对免疫治疗可能较为敏感，预后相对较好。
基于复旦分型的精准治疗策略，邵志敏教授团队开展了FUTURE临床试验，证实法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期IM型TNBC疗效显著，安全性可控，并揭示了CD8、PD‑L1和体细胞突变等生物标志物的潜力［58‑59］，为晚期TNBC患者提供了个性化治疗方案，并为后续FUTURE系列基于亚型及靶点的随机对照研究奠定了基础，实现优化晚期TNBC患者一线治疗策略，改善患者预后，为TNBC患者提供更为精准的治疗。
随着ICI的发展和广泛使用，实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1标准已不足以满足临床需求，尤其是在处理假性进展现象时。假性进展指的是患者原有病灶扩大或出现新的病灶，但实际上并没有临床进展，而是一种延迟的临床反应。既往数据显示，2.8%~15.8%的患者在使用ICI后会出现假性进展，Schmid等中期结果显示，3%的乳腺癌患者有假性进展。这种现象促使了实体瘤免疫反应评价标准（iRECIST）的建立［60］。iRECIST的主要变化是引入了未经证实的疾病进展（免疫未确认进展，iUPD）和证实的疾病进展（免疫确认进展，iCPD）。由于现实世界的实施有限，iRECIST被推荐为次要的评估标准。在临床实践中仍需进一步优化免疫疗效的评价标准，以更准确地体现免疫治疗的疗效和患者的真实反应。
结论和展望
TNBC仍然是乳腺癌治疗中的一个难题。免疫治疗可通过改善患者肿瘤免疫微环境，刺激机体抗肿瘤免疫应答，改善TNBC患者的预后。目前，PD‑1/PD‑L1抑制剂在TNBC免疫治疗的探索已显示出初步的成效，逐渐成为TNBC治疗的重要选择。尽管如此，TNBC免疫治疗仍面临以下挑战。
目标人群的选择：
虽然PD‑L1阳性患者被认为是优势人群，但不同检测方法（Ventana SP142，Ventana SP263、Dako 22C3）和分子标志物（TMB、TIL）的预测作用尚不明确，且是否适用其他PD‑1/ PD‑L1抑制剂仍需进一步研究。此外，TNBC的亚型包括基底型、间质干细胞型、间质型、免疫调节型和雄激素受体阳性型，具有高度的异质性，也将导致其治疗临床疗效不同。因此，探索新的生物标志物以更精准地选择目标人群显得尤为重要。
联合用药的模式：
目前的研究证明单药免疫治疗对比传统化疗并没有取得良好的结果，那么免疫抑制剂应该联合哪些药物？IMpassion130研究证明了联合白蛋白紫杉醇的良好疗效，IMpassion131和IMpassion132研究则表明联合紫杉醇、卡铂、吉西他滨或卡培他滨的疗效不如预期［61‑63］。TOPACIO研究显示了免疫治疗和PARP抑制剂对TNBC患者良好的疗效［64］。此外，联合其他化疗药物，联合放疗，联合抗血管生成治疗，联合PARP/蛋白激酶B（AKT）/周期蛋白依赖性激酶（CDK）/雄激素受体（AR）等抑制剂，以及两种免疫抑制剂联用的相关临床研究均在进行中。
用药时机及时长：
目前免疫治疗更多的临床研究聚焦于局部晚期或晚期TNBC患者的新辅助和一线解救治疗，TNBC患者的维持治疗或后线治疗的相关研究尚不多，免疫治疗的最佳时机仍需更多的研究予以明确。此外，免疫治疗和其他治疗的用药顺序，联合亦或序贯治疗，序贯治疗的给药顺序，这些仍值得进一步的探索。
疗效的评估：
由于免疫治疗可能导致不典型的应答反应，如假性进展和混合反应，疗效评估的挑战也随之而来。传统的RECIST并不适合于免疫治疗的疗效评估，更合适、更具有针对性的评价指标和标准，以及疗效评估的时间点等仍需进一步讨论。2017年，iRECIST评判标准的发布带来了曙光。尽管iRECIST标准通过随访检查区分了假性进展和真正的病情进展，但在检查的时间间隔上仍然是不一致的，重要的不良事件如骨髓炎和肺炎可能以间质性肺炎的形式出现，导致难以区分药物毒性和肿瘤的进展。所以，按照iRECIST标准来评估免疫疗法的疗效可能仍然是不够的，需要更准确、更有针对性的指标，以及确定疗效评估的时间点。
除PD‑1/PD‑L1抑制剂外，其他的免疫治疗模式包括CTLA‑4 抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR‑T）细胞治疗、肿瘤疫苗等免疫治疗模式均需要开展更多的临床研究来进一步探索，为TNBC免疫治疗提供更多的临床选择［65］。
苏公网安备32059002004080号
