本期精选5篇在2025年9月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到辽宁省肿瘤医院的张睿教授进行深入解读。
专家介绍
日本九州大学访问学者
辽宁省“百千万人才工程”百人层次人选
沈阳市高层次人才领军人才
美国结直肠外科专委会（ASCRS） 委员
国家结直肠肿瘤质控专家委员会委员
国家卫健委医疗器械司评审专家
中华结直肠癌MDT联盟主席
中国抗癌协会第一届青年理事会理事
中国抗癌协会结直肠肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科分会 常务委员
中国抗癌协会结直肠癌肝转移学组委员
中国人体健康科技促进会肠息肉防治专业委员会常务委员
中华结直肠外科学院学术委员会委员
中国临床成果转化学术委员会常务委员
液体活检检测的亚克隆RAS/BRAF突变对晚期或转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床影响[1]
RAS突变是预测mCRC患者使用抗EGFR单抗治疗疗效的重要生物标志物，然而目前尚未确定克隆性阈值。本研究是一项真实世界回顾性研究，通过对GuardantINFORM临床基因数据库进行分析，评估亚克隆RAS/BRAF突变mCRC患者接受抗EGFR单抗治疗的疗效结局，其中RAS/BRAF基因突变是通过Guardant360液体活检循环肿瘤DNA（ctDNA）技术进行鉴定。
研究纳入了446例存在BRAFV600E/KRAS/NRAS突变且检测后90天内接受了抗EGFR治疗的mCRC患者，主要终点为至下一次治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）（使用Cox比例风险模型，比较RAS/BRAF突变克隆性阈值在0.3 ~ 0.8之间的情况）。446例患者中分别有11%、9%和1%的患者存在BRAFV600E、KRAS或NRAS突变；RAS/BRAF克隆性中位分布为0.84（IQR，0.57~1.00）。
结果显示，当阈值设定在0.3~0.8时，亚克隆性RAS/BRAF突变组的TTNT与无RAS/BRAF突变组相似（15个月 vs. 14.2个月），而克隆性RAS/BRAF突变组的TTNT则显著缩短，如图1所示。当阈值设定在0.3~0.7时，亚克隆性RAS/BRAF突变患者的OS与未检测到RAS/BRAF突变的患者相似，而克隆性RAS/BRAF突变患者的OS则显著缩短，如图2所示。
与肿瘤组织活检数据一致，通过液体活检评估为携带亚克隆性RAS/BRAF突变的结直肠癌患者可能从抗EGFR治疗中获益，值得进一步探索。
张睿教授：这项发表于Clinical Colorectal Cancer(2025)的研究，利用GuardantINFORM真实世界数据库，对446例转移性结直肠癌患者的液体活检数据进行了回顾分析，揭示了一个极具临床意义的现象：并非所有RAS/BRAF突变都代表抗EGFR单抗治疗无效。研究显示，当突变以低克隆性形式存在时，患者接受西妥昔单抗或帕尼单抗的疗效，与传统 RAS/BRAF野生型患者几乎相当；而高克隆性突变患者的生存明显较差。
从临床视角看，这一发现正在打破“有突变就禁用EGFR”的传统思维。液体活检的ctDNA检测不仅可以确认基因状态，更能通过突变丰度与克隆性比值，反映肿瘤内部的进化结构，为EGFR再挑战或动态治疗决策提供量化依据。与此同时，该研究提供了高质量的临床实证：mCRC患者中低克隆RAS/BRAF突变仍存在抗EGFR单抗治疗机会。这为临床精准分层带来新视角，也预示“液体活检+克隆度分析”将在未来结直肠癌个体化治疗决策中成为核心工具。
然而，这项研究也存在一定局限。首先，它基于GuardantINFORM真实世界数据库的回顾性分析，研究主要依赖索赔数据推算TTNT和OS，缺乏影像学确证的无进展生存（PFS）指标。其次，样本来源于接受Guardant360检测的特定人群，结果外推性有限。未来仍需通过前瞻性、多中心研究，结合组织与液体活检的同步检测，进一步验证低克隆RAS/BRAF突变患者对抗EGFR单抗治疗的真实获益。
PD-1 单抗（SCT-I10A）联合抗EGFR单抗（SCT200）及化疗治疗RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌：一项Ib 期研究[2]
免疫疗法在治疗微卫星稳定（MSS）mCRC患者中疗效有限，但与抗EGFR抗体与化疗相结合可能会提高抗肿瘤活性。基于此，研究者开展了一项开放标签、多中心的Ib期研究，评估了SCT200（抗EGFR抗体）联合SCT-I10A（抗PD-1抑制剂）与不同化疗方案（XELOX或伊立替康）作为MSS及RAS/BRAF野生型（WT）mCRC一线/二线治疗方案的安全性和有效性。主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性；次要终点为PFS、OS和疾病控制率（DCR）。
截至2024年5月，共纳入76例患者，分为两组接受治疗，A组接受SCT-I10A（Q3W）+SCT200+XELOX方案，其中一线治疗患者数14例，二线治疗患者数22例，B组接受SCT-I10A（Q3W）+SCT200+伊立替康方案。疗效结果如下：A组（一线治疗）的ORR为78.57%，DCR为100%，中位PFS为12.45个月，中位OS为25.03个月；A组（二线治疗）ORR为63.64%，DCR为90.91%，中位PFS为9.28个月，中位OS为20.40个月；B组ORR为37.5%，DCR为87.5%，中位PFS为6.96个月，中位OS为20.5个月，如表1所示。本研究证实了联合治疗方案在MSS及RAS/BRAF WT mCRC中的抗肿瘤活性以及可接受的安全性。
此外，研究采用Olink技术分析外周免疫蛋白质组，结果显示疗效与免疫因子激活之间存在显著相关性。奥沙利铂可能诱导更强的免疫激活，颗粒酶A（GZMA）和趋化因子配体13（CXCL13）可作为潜在的预后生物标志物，因此，与XELOX方案相结合可能是一种更佳的治疗策略。
该II期试验表明，免疫治疗联合部分LAT未能诱导mCRC患者未消融肝转移灶的应答。需探索新策略提升此类患者的免疫治疗效果。
张睿教授：这项发表于Cancer Letter(2025)的研究，探索抗PD-1抗体SCT-I10A联合抗EGFR抗体SCT200及化疗在MSS及RAS/BRAF WT型mCRC中的疗效与安全性。研究共入组76例患者（一线14例、二线62例），分别接受SCT-I10A+SCT200+XELOX（队列A）或SCT-I10A+SCT200+伊立替康（队列B）治疗。结果显示，A组首线治疗（A-1L）ORR达78.6%，中位PFS：12.5个月，OS：25.0个月；二线（A-2L）ORR 63.6%，PFS：9.8个月；B组（伊立替康方案）ORR仅37.5%，PFS：7.0个月。总体而言，XELOX方案显著优于IRI方案，提示奥沙利铂在免疫激活中可能发挥更强的协同作用。
该研究首次以系统免疫蛋白组学角度验证了“免疫检查点抑制剂+抗EGFR抗体+奥沙利铂化疗”三联方案在MSS及RAS-BRAF WT型mCRC中的潜在价值，突破了传统免疫治疗无效的瓶颈。其高反应率、可控毒性及免疫激活机制为未来III期验证奠定基础，标志着MSS型结直肠癌精准免疫联合治疗的新方向。
然而，这项研究也存在一定局限。首先，作为Ib期开放标签的探索性研究，其样本量较小（仅76例），缺乏随机对照组，结果的统计稳健性和外推性有限。其次，部分血浆样本在免疫蛋白组学分析中缺失，可能导致生物标志物筛选存在偏倚。其次，疗效评估主要依据研究者判定的ORR和PFS，尚需通过更大样本、前瞻性Ⅲ期随机试验进一步验证疗效与生物标志物的预测价值。
西妥昔单抗在患者来源的结直肠癌模型中可强化LGR5表达并增强LGR5靶向抗体药物偶联物的功效[3]
研究团队此前制备了靶向LGR5（富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5）的抗体-药物偶联物（ADC），然而由于LGR5表达下调以及有效载荷选择欠佳导致肿瘤复发，有必要采取策略来提高ADC的疗效。
研究者发现，西妥昔单抗在RAS野生型以及RAS突变型结直肠癌模型中能增强LGR5的表达，并促进EGFR-LGR5相互作用。此外，研究者还介绍了一种包含喜树碱衍生物有效载荷的LGR5 ADC的研发情况，体外试验结果显示该ADC能显著抑制肿瘤生长，并且与单药治疗相比，西妥昔单抗与LGR5 ADC联合使用可增强肿瘤抑制或消退效果。在患者来源异种移植瘤模型动物中西妥昔单抗与LGR5 ADC联合使用可以延长RAS突变型的生存期（图3）。
这些发现进一步证明了ADC联合疗法可能比单一疗法更有效，并提示西妥昔单抗在治疗RAS突变型结直肠癌方面可能有更广泛的临床应用。
张睿教授：这是一项发表于Cell Reports Medicine(2025)的重要转化研究，揭示了EGFR抑制剂西妥昔单抗通过上调LGR5表达，增强LGR5靶向ADC抗肿瘤效应的新机制。
研究发现，西妥昔单抗不仅在RAS-WT，甚至在RAS/PIK3CA-MUT结直肠癌模型中均能显著提升LGR5蛋白水平，并促进EGFR与LGR5的相互作用。这一发现突破了传统观念，即EGFR抗体仅对RAS-WT患者有效。作者利用患者来源异种移植和肠癌类器官模型，证实西妥昔单抗通过稳定LGR5蛋白、延缓其降解及激活β-catenin信号，从而增强癌干细胞相关表型。
他们进一步构建了一种新型LGR5靶向ADC，该药物以LGR5抗体连接喜树碱衍生物为毒素载荷，在多种胃肠道肿瘤细胞中展现出高度特异性和强效杀伤活性。单独使用时即可显著抑制肿瘤生长，而与西妥昔单抗联合后，无论在体外细胞模型还是在携带RAS-MUT的PDX模型中，都表现出明显的协同作用，实现肿瘤缩小甚至完全回归，并延长生存期。该组合治疗在动物实验中毒性可控、耐受性良好，提示未来有望将西妥昔单抗的应用范围扩展至RAS突变型结直肠癌患者。
总体而言，该研究从机制和疗效两方面确立了“EGFR抑制+LGR5靶向ADC”的双靶策略，为难治性转移性结直肠癌提供了极具潜力的新型精准治疗路径。
不过，这项研究也存在一定局限。首先，虽然研究在PDX与类器官模型中系统验证了EGFR-LGR5协同机制，但仍缺乏临床患者样本的前瞻性验证，尚不能确定该通路在不同分子亚型CRC中的普适性。其次，LGR5作为癌干细胞标志物在肿瘤中的异质性表达及可塑性，可能影响ADC疗效的持续性与特异性。最后，联合治疗的长期安全性与免疫微环境影响尚未评估，仍需通过临床前毒理与早期临床研究进一步验证其转化可行性。
结直肠癌的免疫微环境[4]
结直肠癌的进展依赖于肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）之间密切的相互作用，尽管TME会导致治疗反应不佳和免疫逃逸，但TME中的免疫细胞可被用于治疗，免疫治疗就是例证。但是只有小部分结直肠癌患者能从免疫治疗中获益；免疫激活型、微卫星不稳定的结直肠癌患者有治疗反应，而占比接近95%的微卫星稳定型肿瘤的结直肠癌患者则没有反应。尽管存在挑战，但如果通过调节结直肠癌的肿瘤微环境，将这些免疫原性低且处于免疫抑制状态的肿瘤转化为免疫激活型肿瘤，将具有巨大的治疗潜力。本文概述了结直肠癌在不同疾病阶段肿瘤微环境中免疫细胞和分子组成，以及免疫抑制和免疫逃逸的机制。同时还描述了结直肠癌的全身和局部治疗如何影响肿瘤和全身免疫微环境，以及免疫如何作为治疗和预后生物标志物，最后重点介绍了调节结直肠癌肿瘤微环境使其适合免疫治疗的新策略和方法。
张睿教授：这篇发表在Nature Reviews Cancer(2025)的综述系统阐述了CRC免疫微环境的多层结构及其在肿瘤进展和免疫治疗反应中的核心作用。作者指出，CRC的免疫特征从早期炎症驱动的癌变到晚期免疫抑制状态呈现动态演化：肠道慢性炎症与微生态失衡激活IL-6/STAT3和NF-κB通路，推动上皮细胞恶变；随着肿瘤进展，TGF-β、IL-6、MDSC与成纤维细胞共同塑造免疫排斥型环境，使多数MSS肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICB）不敏感。文章尤其强调不同转移部位的免疫生态差异——肝转移通过Kupffer细胞与SPP1⁺巨噬细胞群体诱导系统性免疫耐受，被认为是ICB反应差的关键原因，而肺转移则相对免疫活跃。作者提出“肝免疫俘获”模型，解释ICB失败的新机制，并探讨通过抑制TGF-β、调控代谢、联合放化疗等方式重塑微环境、将“免疫冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的策略。整体来看，这篇综述不仅重新定义了CRC的免疫生态图谱，也为未来的精准免疫治疗提供了方向——真正的突破，或许在于如何“点燃”被抑制的免疫系统。
尽管该综述系统整合了免疫生态、信号通路与转化策略的最新进展，但仍存在一定局限。首先，部分内容主要基于动物模型或早期临床探索，缺乏大样本人群或空间多组学层面的整合验证。其次，对肠道微生态、神经系统及代谢因素在免疫调控中的交叉作用讨论相对简略，尚未充分阐明其临床可操作性。最后，尽管作者提出“肝免疫俘获”模型极具启发性，但仍需更多临床和多中心数据支持其普适性及干预潜力。
局部晚期直肠癌的全程新辅助治疗[5]
常规临床实践中不同的直肠癌全程新辅助（TNT）治疗模式的应用情况及治疗结果是否存在差异尚无结论，基于此，研究者开展了一项国际多中心病例系列研究来探索不同TNT模式的差异。
在2012年9月至2023年12月期间，研究纳入来自21个国家61个中心接受了TNT治疗（非临床试验）的II/III期直肠腺癌连续患者，数据于2024年8月至10月进行分析。TNT定义为手术或“观察等待”策略之前进行的放疗和化疗。主要终点为所采用的TNT模式；次要终点包括患者特征、治疗依从性、安全性以及在全体人群和倾向性匹配后按TNT类型划分的总体疗效。
研究共纳入1585例患者，其中37.1%为女性（588例），中位年龄为61岁，79.5%（1260例）的患者具有1项或多项高危特征（例如，cT4、cN2、壁外静脉侵犯、直肠系膜筋膜受威胁/受累以及侧盆腔淋巴结肿大）。患者接受了以下治疗方案：类PRODIGE 23方案（FOLFIRINOX/FOLFOXIRI序贯长程放化疗）[271例（17.7%）]、类RAPIDO方案（短程放疗序贯巩固性FOLFOX/CAPOX）[529例（33.4%）]、类OPRA诱导方案（诱导性FOLFOX/CAPOX序贯长程放化疗）[190例（12.0%）]、类OPRA巩固方案（长程放化疗序贯巩固性FOLFOX/CAPOX）[257例（16.2%）]以及其他方案[360例（22.7%）]。TNT治疗后总体人群中，有192例（12.1%）患者采取“观察等待”策略，30例（1.9%）接受局部切除；23.2%的病例达到病理或临床完全缓解；治疗失败时，8.5%为局部进展，16.4%为远处转移；3年EFS（无事件生存率）为68%（95% CI，64%~71%），5年OS率为79%（95% CI，75%~83%）。
总体人群中，接受类PRODIGE 23方案治疗的患者与接受类RAPIDO方案（EFS：HR，0.68；P=0.03；OS：HR，0.51；P=0.04）、类OPRA诱导方案（EFS：HR，0.66；P=0.04；OS：HR，0.35；P=0.003）和类OPRA巩固方案（EFS：HR，0.64；P=0.02；OS：HR，0.50；P=0.05）的患者相比，其局部控制和生存结局更好，但接受类PRODIGE 23方案治疗的严重不良事件发生率最高，达23.5%（61例）。在匹配人群（928例患者）中，不同TNT方案之间的生存结局未观察到差异，如图4所示。
本研究结果显示，TNT方案的选择存在显著差异，总体上与临床试验报告的结果一致，表明无论采用何种具体方案，TNT在临床环境中均具有疗效。
张睿教授：这项发表于JAMA Oncology(2025)的国际多中心真实世界研究，是目前最大规模的关于局部进展期直肠癌（LARC）全程新辅助治疗（TNT）的研究之一，纳入来自21个国家61家中心的1585例患者。研究以回顾性队列设计，旨在评估TNT在临床实际应用中的方案选择、疗效与安全性，并比较不同方案间的差异。
结果显示，79.5%的患者具有高危特征（如cT4、cN2、MRF侵犯、EMVI阳性等），反映出TNT主要用于高危LARC人群。最常用的方案为RAPIDO（短程放疗+巩固FOLFOX/CAPOX，33.4%），其次是PRODIGE 23（FOLFIRINOX→长程放化疗，17.7%）、OPRA系列（诱导或巩固方案各约12%~16%）。总体病理完全缓解（pCR）率为21.3%，临床或病理完全缓解率为23.2%，与既往RCT结果相近。3年EFS率：68%，5年OS：79%，提示在真实世界中TNT能稳定实现与临床试验一致的长期获益。
值得注意的是，PRODIGE 23方案虽不良事件发生率较高（23.5%），但在整体人群中显示出较优的局控和生存（EFS HR 0.68，OS HR 0.51，P<0.05）。然而经倾向性匹配后，这一优势消失，提示不同TNT方案在真实世界中的疗效总体可比，个体选择应基于风险分层与耐受性而非单一方案优劣。OPRA诱导方案在“watch and wait”策略中应用最多（约23%），反映出其在器官保留方向上的潜力。
该研究的最大意义在于验证了TNT在多国、多中心常规实践中的可行性与一致性。在各类方案并行的当下，它提供了高层次的外部证据，说明不同TNT模式在安全性与疗效上总体趋同，支持“个体化、等效多方案”的治疗理念。同时，也揭示出实践中的差异化趋势：欧洲地区对RAPIDO方案偏好更高，而高强度三药方案虽具潜在生存优势，但需谨慎平衡毒性风险。研究结论强化了TNT作为LARC治疗新标准的现实基础，预示未来决策将更强调风险分层、治疗耐受性与器官功能保留的综合平衡。
尽管本研究规模宏大、设计严谨，但仍存在一定局限。首先，研究为回顾性观察设计，虽然采用倾向性匹配减少偏倚，但不同中心在患者选择、放化疗方案及随访管理上的异质性，仍可能影响结论的可比性。其次，分子生物学资料缺失较多，无法评估分子分型或微卫星状态对疗效的潜在影响。最后，随访中位时间仅两年左右，难以充分反映长期局控和远期生存差异。
本期关键信息总结
1、一项真实世界研究通过液体活检检测RAS/BRAF突变等位基因频率，并观察到基于cutoff值框定的亚克隆RAS/BRAF突变的患者与RAS/BRAF野生型患者接受抗EGFR单抗治疗获益相似，提示在根据基因突变状态决策治疗时应更加谨慎。
2、一项Ib期研究初步探索了一种新的PD-1单抗联合一种新的抗EGFR单抗及化疗治疗RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的疗效和安全性，在与不同化疗的联合中发现免疫治疗与抗EGFR治疗联合XELOX可能是优选的治疗策略。
3、临床前研究结果显示西妥昔单抗与LGR5 ADCs联合使用可增强肿瘤抑制或消退效果，并且该联合方案可延长RAS突变型患者来源异种移植瘤模型动物的生存期，提示西妥昔单抗在治疗RAS突变型结直肠癌方面可能有更广泛的临床应用。
4、本期最新的一篇综述全面概述了不同发展阶段结直肠癌肿瘤微环境中免疫细胞和分子成分以及免疫抑制和免疫逃逸机制，同时描述了系统和局部治疗对结直肠癌免疫微环境的影响，还重点介绍了多种新型免疫治疗策略和方法。
5、一项国际多中心病例系列研究结果发现，在总体人群中， 接受类PRODIGE 23 TNT方案与接受其它TNT方案相比（RAPIDO方案、OPRA诱导方案和OPRA巩固方案），局部控制和生存结局更好，但严重不良事件发生率也更高。
1. Gibbs P, et al. Clinical Impact of Sub-Clonal RAS/BRAF Alterations in Liquid Biopsies From Patients With Advanced or Metastatic CRC. Clin Colorectal Cancer. 2025 Sep;24(3):352-361.e14.
2. Bai M, et al. An anti-PD-1 antibody (SCT-I10A) plus anti-EGFR antibody (SCT200) and chemotherapy for RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: A phase Ib study. Cancer Lett. 2025 Sep 24;634:218061.
3. High PC, et al. Cetuximab increases LGR5 expression and augments LGR5-targeting antibody-drug conjugate efficacy in patient-derived colorectal cancer models. Cell Rep Med. 2025 Sep 18:102363.
4. Kennel KB, et al. The immune microenvironment of colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2025 Sep 22.
5. Audisio A, et al. Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer. JAMA Oncol. 2025 Sep 1;11(9):1045-1054.
排版编辑：TJ
苏公网安备32059002004080号
